Agonister og antagonister

Antagonister af opiatreceptorantagonister blokerer μ- (mu) - og stimulerer κ- (kappa) og δ- (delta) -piatreceptorer, som er ledsaget af en smertestillende effekt.

Denne gruppe inkluderer butorphanol (Stadol), nalbuphin (Nalbufin Serb, Nubain), pentazocin (Fortral).

Alle lægemidler i denne gruppe har en markant smertestillende effekt..

Butorphanol stimulerer κ-opiatreceptorer og blokerer μ-opiatreceptorer. Butorphanol har en antitussiv og beroligende virkning, stimulerer opkastningscentret, forårsager en indsnævring af pupillerne, har en virkning på hæmodynamik (øger blodtrykket, pulmonal arterietryk, end-diastolisk tryk i venstre ventrikel og OPSS).

Nalbuphin stimulerer κ og δ opiatreceptorer og blokerer μ opiatreceptorer. I mindre grad end morfin nedtrykker det åndedrætscentret og påvirker bevægeligheden i mave-tarmkanalen. Ingen virkning på hæmodynamik.

Pentazocin - stimulerer κ-opiatreceptorer og blokerer let μ-opiatreceptorer. Den smertestillende aktivitet af dette lægemiddel er lavere end for morfin. På samme tid hæmmer pentazocin respirationscentret mindre, forårsager mindre forstoppelse og urinretention end morfin.

Butorphanol efter i / m indgivelse absorberes godt fra injektionsstedet. Den maksimale koncentration i blodplasma opnås efter 0,5-1 timer efter i / m eller intranasal indgivelse. Plasmaproteinbinding er ca. 80%. Eliminationshalveringstiden er ca. 3 h. Den metaboliseres i vid udstrækning i leveren ved hydroxylering, N-dealkylering og konjugering. Det udskilles hovedsageligt med urin, 5% - uændret, resten - i form af metabolitter; 11-14% udskilles med galden. Gennemtrænger gennem placentabarrieren, går over i modermælken.

Effekten af ​​nalbuphin med on / i introduktionen udvikler sig efter 2-3 minutter, med s / c eller / m - efter 10-15 minutter. Den maksimale effekt observeres efter 30-60 minutter, varigheden af ​​effekten i fravær af tolerance med sc eller intramuskulær administration er 3-6 timer; med iv-administration - 3-4 timer.

Pentazocin absorberes efter oral administration fra fordøjelseskanalen. Lægemidlets biotilgængelighed er lav, kun 50% af dosis går ind i den systemiske cirkulation. Den maksimale koncentration i plasma nås efter 1-3 timer. Efter i / m-administration opnås den maksimale koncentration af pentazocin i blodplasma efter 15-60 minutter. Plasmaproteinbinding er ca. 60%. Gennemtrænger gennem placentabarrieren. Eliminationshalveringstiden er ca. 4 timer. Den fjernes med urin hovedsageligt i form af metabolitter.

Butorphanol kan ordineres for at reducere intensiteten af ​​smerter under fødsel.

  • Overfølsomhed.
  • Alvorligt nedsat lever- og / eller nyrefunktion.
  • Graviditet.
  • Amning.

Fra siden af ​​centralnervesystemet og det perifere nervesystem: døsighed, svaghed, svimmelhed, hovedpine, desorientering, sløret syn, søvnløshed, hallucinationer, rysten, paræstesier, kramper, øget intrakranielt tryk.

Fra fordøjelsessystemet: kvalme, opkast, forstoppelse, mundtørhed, mavesmerter.

Fra det kardiovaskulære system: arteriel hypertension, takykardi.

Fra luftvejene: luftvejsdepression.

Dermatologiske reaktioner: dermatitis, kløe.

Allergiske reaktioner: ansigtsødem, toksisk epidermal nekrolyse.

Lokale reaktioner: vævsinfiltration, forringelse af huden på injektionsstedet.

Andet: øget sveden, urinretention.

Under behandlingen med opiatreceptorantagonistagonister skal den samtidige brug af alkohol undgås, og potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner, bør ikke udføres.

Butorphanol som forberedelse til fødsel bør anvendes med forsigtighed og underlagt omhyggelig medicinsk kontrol. Der findes ingen data om sikkerheden af ​​butorphanol under graviditet op til 37 uger og under amning..

I tilfælde af nedsat lever- og / eller nyrefunktion såvel som ældre patienter er det nødvendigt at korrigere doseringsregimen af ​​butorphanol.

Butorphanol og pentazocin anvendes med ekstrem forsigtighed hos patienter med traumatiske hjerneskader på grund af truslen om øget intrakranielt tryk.

Forsigtighed er påkrævet, når man bruger pentazocin hos patienter med skjoldbruskkirtelsygdom, binyreinsufficiens, prostatahyperplasi, cholecystitis, pancreatitis, akut alkoholpsykose.

Med den samtidige anvendelse af opiatreceptorantagonister agonister med andre lægemidler, der har en deprimerende effekt på centralnervesystemet, er gensidig forbedring af virkninger (især respirationsdepression) mulig.

Med den samtidige anvendelse af opiatreceptorantagonister med MAO-hæmmere øges risikoen for arteriel hypertension.

Topiske vasokonstriktorer reducerer effektiviteten af ​​butorphanol, når de administreres intranasalt.

Farmakologisk gruppe - Opioider, deres analoger og antagonister

Undergruppepræparater er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Denne gruppe inkluderer narkotiske smertestillende midler (fra græske alger - smerter og en - uden), som har en udtalt evne til at svække eller eliminere følelsen af ​​smerte.

Analgetisk aktivitet udøves af stoffer med en anden kemisk struktur, og det realiseres ved forskellige mekanismer. Moderne analgetika er opdelt i to hovedgrupper: narkotiske og ikke-narkotiske. Narkotiske smertestillende midler, der som regel har en stærk smertestillende virkning, forårsager bivirkninger, hvoraf det væsentligste er udviklingen af ​​afhængighed (afhængighed). Ikke-narkotiske smertestillende midler virker mindre stærkt end narkotiske, men forårsager ikke lægemiddelafhængighed - afhængighed (se Ikke-narkotiske smertestillende midler, herunder ikke-steroide og andre antiinflammatoriske lægemidler).

Opioider er kendetegnet ved stærk smertestillende aktivitet, hvilket gør det muligt at bruge dem som meget effektive smertestillende medicin inden for forskellige medicinske områder, især med kvæstelser, kirurgiske indgreb, sår osv. og i sygdomme ledsaget af svær smerte (ondartede neoplasmer, hjerteinfarkt osv.). Opioider med en særlig effekt på centralnervesystemet forårsager eufori, en ændring i den følelsesmæssige farve af smerter og reaktioner på det. Deres største ulempe er faren for udvikling af mental og fysisk afhængighed.

Denne gruppe smertestillende midler inkluderer naturlige alkaloider (morfin, codein) og syntetiske forbindelser (trimeperidin, fentanyl, tramadol, nalbuphin osv.). De fleste syntetiske præparater blev opnået ved at modificere et morfinmolekyle under bevarelse af elementerne i dens struktur eller forenkle det. Ved kemisk modifikation af morfinmolekylet opnås også stoffer, der er dets antagonister (naloxon, naltrexon)..

I henhold til sværhedsgraden af ​​den smertestillende effekt og bivirkninger adskiller lægemidlerne sig imellem, hvilket er forbundet med særegenhederne ved deres kemiske struktur og fysisk-kemiske egenskaber og følgelig med interaktionen med receptorer involveret i implementeringen af ​​deres farmakologiske virkninger.

Opdagelsen af ​​specifikke opiatreceptorer og deres endogene peptidligander, enkephaliner og endorphiner spillede en vigtig rolle i forståelsen af ​​de neurokemiske virkningsmekanismer for opioider. Opiatreceptorer koncentreres hovedsageligt i det centrale nervesystem, men findes også i perifere organer og væv. I hjernen findes opiatreceptorer hovedsageligt i strukturer, der er direkte relateret til transmission og kodning af smertesignaler. Afhængig af følsomheden over for forskellige ligander, skelnes subpopulationer blandt opiatreceptorer: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), som har forskellig funktionel betydning.

I form af interaktionen med opiatreceptorer er alle opioidergiske lægemidler opdelt i:

- agonister (aktiver alle typer receptorer) - morfin, trimeperidin, tramadol, fentanyl osv.;

- partielle agonister (hovedsageligt aktiverer mu-receptorer) - buprenorphin;

- antagonistagonister (aktiver kappa og sigma og blokerer mu- og delta opiatreceptorer) - pentazocin, nalorphin (blokerer hovedsageligt mu opiatreceptorer og bruges ikke som smertestillende middel);

- antagonister (blokerer for alle typer opiatreceptorer) - naloxon, naltrexon.

I virkningsmekanismen for opioider spiller en deprimerende virkning på de thalamiske centre for smertefølsomhed, der udfører smerteimpulser til hjernebarken, en rolle..

I medicinsk praksis anvendes et antal opioider. Foruden morfin dannes dets forlængede doseringsformer. En betydelig mængde syntetiske meget aktive analgetika fra denne gruppe (trimeperidin, fentanyl, buprenorphin, butorphanol osv.) Med en høj smertestillende aktivitet med varierende grad af "lægemiddelafhængighed" (evnen til at forårsage smerteafhængighed) blev også opnået..

Til forgiftning eller en overdosis af narkotiske smertestillende midler anvendes antagonister, der blokerer for alle typer opioidreceptorer (naloxon og naltrexon).

Antagonist (farmakologi)

Generelle definitioner

En receptorantagonist inden for biokemi og farmakologi er et stof, der ikke forårsager en biologisk respons, når den binder til receptoren, men samtidig blokerer eller inhiberer responset forårsaget af denne receptors agonister. I farmakologiske modeller har antagonister en affinitet, men ikke en iboende styrke for deres respektive receptorbindinger, hæmmer virkningen af ​​agonister og inverse agonister på receptoren. Antagonister kan binde både til det samme bindingssted (sted) på receptoren som agonisten (konkurrerende antagonister) og til andre receptorsider (ikke-konkurrencedygtige og ikke-konkurrencedygtige antagonister). Afhængig af styrken af ​​bindingen af ​​antagonisten til receptoren (det vil sige den aktuelle værdi af dissociationskonstanten af ​​receptor-antagonistkomplekset), kan effekten af ​​antagonisten vendes eller irreversibel: sidstnævnte tilfælde observeres når dissociationen af ​​antagonisten fra receptoren er praktisk talt umulig. De fleste antagonister mod narkotika er konkurrencedygtige i forhold til deres handling; derudover i farmakologi udføres søgning og forbedring af medikamenter i tilfælde af antagonister hovedsageligt blandt antagonistiske stoffer med en konkurrencedygtig type handling: dette skyldes enkle matematiske modeller, der er nødvendige for at forudsige karakteristika for deres virkning. I neurofarmakologi og neurofysiologi, da antagonister med høj affinitet af neuroreceptorer er i stand til at forstyrre forbindelserne mellem nerveceller, betragtes deres kroniske anvendelse som farlig.

En biokemisk definition af udtrykket "antagonist" blev foreslået af kemikerne Ariens og Stevens i 1950'erne; den nuværende definition af en antagonist er baseret på en besat model af receptoraktivitet. Det definerer som antagonister kun de forbindelser, der har modsatte virkninger, når de udsættes for en bestemt receptor. Denne definition bruges også til "fysiologiske antagonister": stoffer, der har modsatte fysiologiske virkninger, men realiserer dem på grund af virkningen på forskellige receptorer. Et eksempel på fysiologisk antagonisme er histamin, der sænker blodtrykket på grund af ekspansionen af ​​blodkar ved at virke på H1-receptorer, og adrenalin, som øger blodtrykket på grund af aktivering af ß-adrenerge receptorer.

At forstå mekanismerne for receptoraktivering og deaktivering såvel som teorien om receptorer generelt ændrer sig over tid sammen med den biokemiske definition af begrebet receptorantagonist. Så receptormodellen med to tilstande (aktiv og inaktiv) blev senere erstattet af en model med mange tilstande.

Derudover muliggør opdagelsen af ​​liganders funktionelle selektivitet og tilstedeværelsen af ​​ligandspecifik konformation af receptoren, som kan påvirke interaktion af receptoren med de følgende forbindelser i den biokemiske kaskade, som den aktiverer, syntese af stoffer, der kan blokere (eller aktivere) nogle af funktionerne af en bestemt receptor uden at påvirke på andre. Dette betyder igen, at effektiviteten af ​​antagonisten afhængigt af placeringen (celle- eller vævsstruktur), hvor receptoren er placeret, er i modstrid med den veletablerede tese af effektivitet som en konstant og uafhængig egenskab ved et biologisk aktivt stof.

Farmakologisk

Effektivitet og styrke

Per definition er antagonister ikke effektive. Efter binding til receptoren undertrykker antagonisten virkningen af ​​agonister, inverse agonister og andre antagonister. I den farmakologiske analyse af virkningerne af antagonister anvendes en dosis-respons-kurve, der illustrerer evnen til forskellige koncentrationer (eller doser) af antagonister til at undertrykke virkningen af ​​en agonist. Effektiviteten af ​​antagonisten bestemmes normalt af værdien af ​​dens IP 50. Det vil sige, jo mindre er værdien af ​​IP 50, jo lavere koncentrationen af ​​antagonist er nødvendig for at opnå den ønskede effekt; derfor i farmakologi foretages søgningen efter nye lægemidler ofte i retning af stoffer med lav IP 50: dette gør det muligt at forhindre bivirkninger i udviklingen af ​​deres brug.

Tilhørsforhold

Antagonistens affinitet for dets bindingssted (K i), det vil sige dens evne til at binde til receptoren, bestemmer tiden og styrken for antagonistens undertrykkelse af agonistens virkning. Affiniteten af ​​en antagonist i et eksperiment kan bestemmes ved anvendelse af Shield-regression (en isodynamisk kurve) eller, for konkurrencedygtige antagonister, i et eksperiment, der anvender et radiomærket stof under anvendelse af Cheng-Prusov-ligningen. Den isodynamiske kurve kan anvendes til at bestemme arten af ​​antagonistens virkning og dens affinitet, uanset affinitet, koncentration og effektivitet af den anvendte agonist; men for dette er det nødvendigt at opnå en ligevægtseffekt, hvilket ikke altid er muligt.

Typer af antagonister

Konkurrencedygtige

Konkurrencedygtig antagonist - et stof, der kan binde til en receptor på det samme bindingssted som en agonist eller endogen ligand, mens ikke receptoren aktiveres, men blokerer for bindingen af ​​agonisten. I tilfælde af en konkurrencedygtig antagonist bestemmes niveauet af receptoraktivering af forholdet mellem affiniteten af ​​antagonisten og agonisten ganget med deres koncentration: tilstedeværelsen af ​​en antagonist med høj affinitet i mediet kræver en højere koncentration af agonist end antagonist med en lavere affinitet for at opnå en lignende virkning. En konkurrencedygtig type antagonistvirkning opstår, når dosis-responskurven skifter til højre (dvs. en stigning i EU-værdien 50) agonist uden at ændre dens maksimale mulige virkning.

Et eksempel på en konkurrencedygtig antagonist er bicuculin i forhold til GABA EN receptor.

Konkurrencedygtige antagonister er ofte (dog ikke altid) i molekylstruktur meget tæt på agonister.

kompetitive

Ikke-konkurrencedygtige antagonister binder sig til det forkerte sted på receptoren, som agonisten binder til. I modsætning til konkurrenceprægede antagonister ændrer ikke-konkurrenceprægede EU også EU. 50 agonist, og dets maksimale mulige virkning; det vil sige, virkningen af ​​en ikke-konkurrencedygtig antagonist kan IKKE nivelleres ved nogen koncentration af agonisten, da agonisten er en ikke-forskydende antagonist fra receptoren. I dette tilfælde observeres kun en forskydning i dosiseffektkurven til højre, når den udsættes for en ikke-konkurrencedygtig antagonist, kun i nærvær af en reserve af inaktive receptorer, og inhiberingen af ​​den maksimale virkning af agonisten begynder, når denne reserve er opbrugt..

Et eksempel på ikke-konkurrencedygtig antagonisme er virkningen af ​​cyclothiazid på metabotrope glutamatreceptorer af type 1 (mGluR1).

konkurrencedygtig

Ukompetitive antagonister skelnes fra ikke-konkurrencedygtige antagonister ved at aktivere receptoren af ​​en agonist for at kontakte ham. Et tegn på den ikke-konkurrencedygtige virkningsmekanisme for antagonisten er, at koncentrationen af ​​antagonisten i sig selv blokerer for effekten af ​​højere koncentrationer af agonisten bedre end lavere.

Et eksempel på konkurrencedygtig antagonisme er virkningen af ​​methamin på NMDA-receptoren eller picrotoxin på GABA. EN receptor.

Delvis agonister

En delvis agonist er et stof, der er i stand til at aktivere en receptor, men med en mindre maksimal mulig virkning end en naturlig receptoragonist. Selvom de er agonister, svarer deres farmakologiske profil faktisk til sådanne konkurrencedygtige antagonister i nærvær af en komplet agonist. I farmakologi bruges de til at aktivere en ønsket fremgangsmåde, men med advarslen er dens kursus for aktiv. Brug af partielle agonister i klinisk praksis kan forhindre udvikling af adaptive reguleringsmekanismer ("afhængighed") i dets kroniske anvendelse.

Et eksempel på delvis agonisme er virkningen af ​​det kliniske smertestillende middel af buprenorphin på μ-opioidreceptorer, hvor afhængighed og som et resultat af lægemiddelafhængighed praktisk talt ikke udvikler sig.

Inverse agonister

En invers agonist kan udvise en virkning, der ligner en antagonist, men den aktiverer andre biokemiske mekanismer for at opnå den. Receptorer, som med en vis sandsynlighed er i stand til at være i en aktiveret tilstand, hvilket giver et vist niveau af "baggrund" -aktivitet, har normalt stoffer - inverse agonister, som ikke kun blokerer virkningen af ​​agonisten, men også undertrykker receptorens baggrundsaktivitet, hvilket forårsager en "omvendt" effekt. Et betydeligt antal stoffer, der tidligere blev henført til den farmakologiske klasse af antagonister, blev efterfølgende omklassificeret til inverse agonister efter opdagelsen af ​​tilstedeværelsen af ​​baggrundsaktivitet i de tilsvarende receptorer.

Et eksempel på omvendte agonister er antihistaminer.

Returner handling

Mange antagonister binder sig tilbage til receptorer, dvs. receptor-ligand-komplekset i deres tilfælde kan adskilles med sandsynligheden bestemt af farmakokinetikken for antagonisten.

På samme tid kaldes stoffer, der danner en kovalent binding med et receptormolekyle i nærvær af en antagonistisk virkning, "irreversible antagonister": frigivelse af receptoren og gendannelse af dens virkninger i dette tilfælde er kun muligt ved ødelæggelse af molekylet, der er forbundet med receptorens antagonist på en metabolisk måde og syntese af en ny.

Et eksempel på irreversibel antagonisme er virkningen af ​​fenoxybenzamin på adrenerge receptorer, hvor virkningen af ​​adrenalin og norepinephrin bliver umulig..

Virkningen af ​​en irreversibel antagonist til konstruktion af dosis-respons-kurven manifesteres i et fald i den maksimale mulige virkning af agonisten og en forskydning af kurven til højre i nærvær af en receptorreserve. For at skelne virkningen af ​​irreversibel på den omvendte ikke-konkurrencedygtige antagonist bruges vask af antagonisten fra mediet: i tilfælde af den omvendte antagonist gendannes receptoraktiviteten i dette tilfælde.

Gonadotropin-frigivende hormon, dets funktioner i kroppen og dets anvendelse i medicin

Gonadotropin-frigivende hormon (GnRH, gonadotropin-frigivende faktor, gonadoliberin, gonadorelin) er et biologisk aktivt stof, hvis kemiske struktur er et polypeptid (decapeptid), der er produceret af hypothalamus.

Gonadoliberins funktioner og rolle i kroppen

Frigivende hormoner er en klasse biologisk aktive stoffer, der produceres af hypothalamus og påvirker funktionerne i skjoldbruskkirtlen, æggestokkene, testiklerne, brystkirtlen, hypofysen og binyrerne. En fælles egenskab for alle frigivende hormoner er realiseringen af ​​deres handling gennem stimulering af produktionen og sekretionen af ​​visse biologisk aktive stoffer i hypofysen i blodet. Frigivelsesfaktorer har indflydelse på cellerne i den forreste hypofyse, som producerer et antal hormoner (thyrotrop, somatotrop, adrenocorticotrop, osv.).

Repræsentanter for klassen til frigivelse af hormoner i hypothalamus ud over gonadoliberin er også:

  • væksthormonfrigørende faktor;
  • thyrotropinfrigørende faktor;
  • corticotropin frigørende faktor osv..

Gonadoliberin er involveret i reguleringen af ​​det menneskelige reproduktive system. Dette stof stimulerer produktionen af ​​luteiniserende (LH) og follikelstimulerende (FSH) hormon, mens det har en større effekt på produktionen af ​​luteiniserende hormon. LH og FSH hører til gonadotropiner (gonadotropiske hormoner), der regulerer funktionen af ​​gonaderne, udskilles af den forreste hypofyse og placenta. LH i kvindekroppen stimulerer produktionen af ​​østrogen (kvindelige kønshormoner) hos æggestokkene, og i kroppen af ​​mænd - testosteron, det vigtigste androgen (mandligt kønshormon). FSH stimulerer udviklingen af ​​follikler i æggestokkene og østrogenproduktionen og udløser også spermatogeneseprocessen hos henholdsvis kvinder og mænd.

Produktion

Produktionen af ​​gonadoliberin forekommer ikke konstant, men med visse intervaller:

  • hos mænd hvert 90. minut;
  • hos kvinder - hvert 15. minut i follikularen, hvert 45 minut i menstruationscyklusens luteale fase og under graviditet.

En sådan rytme giver et normalt forhold mellem kønshormoner, hvis syntese det påvirker, hvilket er især vigtigt for den kvindelige krop.

Sekretionen af ​​gonadoliberin af katekolaminer produceret af binyrerne stimulerer:

Hyppig eller kontinuerlig sekretion fører til tab af receptorfølsomhed og udvikling af et antal patologiske tilstande, for eksempel for at forstyrre menstruationscyklussen. Nedsat sekretion er mindre almindelig, dette kan føre til amenoré, mangel på ægløsning.

Anvendelse af gonadoliberin i medicin

Lægemidler baseret på gonadoliberin ordineres, hvis patienten har krænkelser af det reproduktive system, for eksempel infertilitet, under dets behandling ved kunstig insemination, og i nogle andre tilfælde.

Indførelsen af ​​eksogent gonadoliberin i regimet med kontinuerlig intravenøs dryppinfusion eller dets langtidsvirkende syntetiske analoger fører til en kortvarig stigning i produktionen af ​​gonadotropiner, hvorefter funktionen af ​​kønskirtlerne og hypofysens gonadotropiske funktion hæmmes. Med introduktionen af ​​eksogent gonadoliberin gennem en pumpe, der efterligner rytmen i den naturlige pulsering af produktionen af ​​dette stof, forekommer der imidlertid en langvarig og vedvarende stimulering af hypofysen gonadotropisk funktion. Med det korrekte regime af en sådan pumpe hos kvinder observeres sekretionen af ​​luteiniserende og follikelstimulerende hormoner, hvilket svarer til faser i menstruationscyklussen, og hos mænd - forholdet mellem gonadotropiner, der er karakteristisk for deres køn.

Gonadoliberinpræparater fås i forskellige former:

  • opløsninger til intramuskulær og subkutan injektion;
  • næsespray;
  • subkutane kapsler (depotkapsler).

Hvis patienten har godartede og ondartede neoplasmer og nogle andre sygdomme, kan GnRH-præparater også ordineres (f.eks. Til brysttumorer, prostatacancer, endometriose, endometrial hyperplastiske processer osv.).

Gonadoliberinpræparater bør ikke bruges ukontrolleret, da dette kan føre til en forringelse af patientens tilstand. Kun den behandlende læge skal ordinere dem.

For at forhindre udvikling af den patologiske proces og ud over hovedbehandlingen anbefales korrektion af det daglige regime, undgåelse af stress, afbalanceret ernæring og afvisning af dårlige vaner..

Gonadoliberin-analoger

Indtil videre bruges naturligt gonadoliberin praktisk talt ikke som medicin, da det har en kort halveringstid. I stedet bruges dens analoger, hvis virkning er længere. Derudover har de syntetiske analoger af gonadoliberin 50-100 gange mere aktivitet end selve gonadotropinfrigørende hormon.

GnRH-analoger binder til gonadoliberinreceptorer i hypofysen og forårsager frigivelse af luteiniserende og follikelstimulerende hormoner, samtidig med at produktionen af ​​ovariehormoner reduceres. Denne egenskab ved disse medikamenter bruges til behandling af patienter med livmoder myom. De kan bruges til for tidlig pubertet hos børn før og efter operation for endometriose.

Syntetiske analoger af gonadotropin-frigivende hormon har fundet anvendelse ikke kun i gynækologi, men også inden for onkologi - de er i stand til at påvirke tumorceller og hæmme tumorvækst. Specifikke GnRH-receptorer er identificeret i væv fra mange ondartede neoplasmer (prøver af brystkræft, prostata, æggestokk).

Agonister gonadotropinfrigørende hormon og dets antagonister

GnRH-agonister og -antagonister bruges i medicin. Agonister hjælper med at forbedre dens produktion og antagonister ved direkte at handle på gonadoliberin-receptorer, blokere dem og hæmme sekretionen af ​​gonadoliberin.

Tabellen viser navnene på nogle ofte foreskrevne gonadoliberinagonister og -antagonister..

Yoga Anatomi: Agonister og antagonister

At forstå forholdet mellem agonister og antagonister er nøglen til korrekt udførelse af asanas.

En typisk konfrontation mellem agonistmuskler og antagonistmuskler er, at den førstnævnte kontrakt og den sidstnævnte strækker sig på modsatte sider af leddet og danner et biomekanisk par yin og yang. En agonistmuskel trækkes sammen og bevæger leddet i en bestemt retning, mens en antagonistmuskel strækker og modvirker denne bevægelse..

For eksempel, når benet i knæet er rettet, er quadriceps-muskelen, der sammentrækker, agonisten, mens lårbagsmuskelgruppen spiller rollen som en antagonist. Når benet bøjes ved knæet, påtager sig lårbagens muskelgruppe rollen som en agonist, og quadriceps-musklen bliver en antagonist.

Dermed er ledets bevægelse som reaktion på muskelsammentrækning et biomekanisk fænomen, der kombineres med et fysiologisk fænomen - gensidig hæmning. Når hjernen giver agonistmusklen et signal til at sammentrække, beordres antagonistmusklen samtidig at slappe af. Dette er en fysiologisk manifestation af yin og yang. At forstå forholdet mellem agonister og antagonister er nøglen til korrekt udførelse af asanas. Derfor er det meget vigtigt at forstå musklerne og deres funktioner.

Figur 1. Når du udfører Utthita-triconasana, udstrækker sammentrækningen af ​​quadriceps-muskelen benet i knæet, og lårbenet danner en linje med skinnebenet. Dette holder leddet i god stand og undgår skader. Derudover signaliserer aktiveringen af ​​quadriceps-muskelen i det forreste ben (som spiller rollen som en agonist her) bagsiden af ​​lårmusklene (her: antagonisten) om at slappe af. Afslapning af antagonistmusklen giver dig mulighed for at uddybe positionen. Dette er et eksempel på gensidig bremsning. Prøv det selv, og føl, hvordan følelsen af ​​denne strækning ændrer sig, når du hårdt anstiller quadriceps på forbenet.

Figur 2. I Uttanasan flexerer rectus abdominis overkroppen og signaliserer antagonistmusklene, musklerne retter rygsøjlen og den firkantede muskel i korsryggen om behovet for at slappe af. Mobiliser denne muskel, mens du udfører fremadgående asanas for at øge strækningen af ​​antagonistens rygmarv.

Figur 3. I Uthitha-parshvakonasana er iliopsoas-musklen en agonist, der bøjer hofteleddet og vipper bækkenet frem (anteversion). Når iliopsoas-muskelen trækker sig sammen, beordrer hjernen antagonistmusklen, gluteus maximus-muskelen (hvis vigtigste funktion er at forlænge hofteleddet), at slappe af i strækning.

Agonister og antagonister

AGONIST - (af dette. Se forrige ord). Fighter. Ordbog med fremmede ord inkluderet i det russiske sprog. Chudinov AN, 1910. AGONIST Græsk. agonister, fra agon, kamp. Modstander, forfølger af meninger. Forklaring af 25.000 fremmede ord, der er taget i brug i...... Ordbog over fremmede ord på det russiske sprog

agonist - substantiv, antal synonymer: 3 • fighter (39) • forfølger (5) • modstander (26) ASIS Synonyms Dictionary... Synonyms Dictionary

agonist - Små proteiner eller organiske molekyler, der binder til visse cellulære proteiner, som er receptorer, forårsager deres konformationelle ændringer, hvilket forbedrer virkningen af ​​hormoner, mediatorer osv....... Teknisk oversættervejledning

AGONIST - 1. En muskel, der sammentrækker og fungerer i den modsatte retning sammenlignet med en anden muskel, en antagonist; når man for eksempel bøjer albuen, er biceps en agonist, og triceps er en antagonist. Se muskelantagonister. 2. Enhver medicin,...... Forklarende ordbog for psykologi

agonist - (grch agonistes) hvor gammel Grzi er en wrestler, megdanџiјa, natprevaruvach i...

AGONIST - (agonist) 1. Primær bevægelsesmuskulatur, på grund af den reduktion, som en vis bevægelse af en bestemt del af kroppen forekommer. Sammentrækningen af ​​agonistmusklen ledsages af lempelsen af ​​den antagonistmuskel, der modsætter sig den. 2. Et lægemiddel eller...... Forklarende ordbog for medicin

Agonist (muskel) - En muskelagonist på grund af den reduktion, som en bestemt del af kroppen bevæges på. Mens muskelagonisten sammentrækker, slapper den modstående muskelantagonist af. Når du bøjer albuen, for eksempel biceps-agonist og triceps...... Wikipedia

Agonist (Agonist) - 1. Primær bevægelsesmuskulatur, på grund af den reduktion, der er en vis bevægelse af en bestemt del af kroppen. Sammentrækningen af ​​agonistmusklen ledsages af lempelsen af ​​den antagonistmuskel, der modsætter sig den. 2. Et lægemiddel eller ethvert andet...... Medicinske udtryk

Fenfluramine - er en serotoninagonist, der bruges til at undertrykke appetit hos overvægtige patienter... Encyclopedisk ordbog for psykologi og pædagogik

Physostigmin - er en acetylcholinagonist, inaktiverer acetylcholinesterase... Leksikon om psykologi og pædagogik

Glycin-stedagonister og -antagonister

For at åbne ionkanalen associeret med NMDA-receptoren er anvendelsen af ​​et andet sted af glycinmolekylet nødvendigt. Strukturelle variationer i dannelsen af ​​glycin-stedagonister er ret begrænsede og består af enten introduktionen af ​​substituenter på a-carbonatomet i glycin eller skabelsen af ​​dets konformationelt stive analoger.

En undersøgelse af adskillige a-substituerede glycin viste, at introduktionen af ​​voluminøse og især hydrofobe substituenter fører til et tab af agonistisk aktivitet. Alaninmolekyle er allerede en svag agonist af NMDA-receptorer. Ikke desto mindre er introduktionen af ​​hydrofile substituenter, der er i stand til at fungere som en acceptor i dannelsen af ​​en hydrogenbinding, i nogle tilfælde effektiv.

Forbindelser fra denne gruppe er derivater og analoger af D-serin. Selv har han mindre agonistisk aktivitet end glycin. En undersøgelse af strukturelt stive analoger af glycin i sig selv viste, at 1-aminocyclopropankarboxylsyre er en typisk aginist for glycinstedet.

Yderligere udvidelse af cyklussen fører til et tab af agonistisk aktivitet, og aminocyclobutan og aminocyclopentankarboxylsyrer bliver tværtimod meget aktive antagonister på glycinstedet. Og langt de fleste andre glycinstedantagonister er derivater af kinurensyre (R = H).

Syren i sig selv er en svag antagonist, introduktionen af ​​R = Cl fører til en stigning i antagonistisk aktivitet, og introduktionen af ​​to kloratomer bliver til en stærk antagonist.

Indførelsen af ​​lipofile substituenter i sidekæden fører til en stigning i antagonistisk aktivitet, for eksempel er phenoxylderivatet en af ​​de antagonister med højeste affinitet og selektive glycinsteder..

Affinitet er et stofs evne til at binde til et biologisk mål (i dette tilfælde receptoren). Dets inverse ekspression er det inverse af ligand-receptorkompleksets ligevægt-dissociationskonstant.

Bindingstyrken af ​​diphenylforbindelsen til receptoren forklares ved tilstedeværelsen af ​​yderligere hydrofobe interaktioner med phenoxylsubstituenten.

I tilfælde af glycin-stedagonister indeholder alle aktive forbindelser a-aminosyredele, og hvis a-carbonatomet er chiralt, er D-konfigurationen fortrinsvis. En stigning i molekylets størrelse, enten på grund af introduktionen af ​​substituenter eller på grund af lukningen af ​​glycinfragmentet i cyklussen, fører ofte til udseendet af antagonistisk aktivitet i forbindelsen.

Langt de fleste af glycinsiteantagonisterne handler efter princippet om en "paraplyeffekt", dvs. interagerer ikke kun med aminosyrerester på glycinbindingsstedet, men også med nærliggende aminosyrer, der ofte forbinder hydrofobe grupper. Under hensyntagen til disse interaktioner bestemmer antagonistens struktur struktur, som i deres sammensætning skulle skabe både en a-aminosyregruppe og lipofile fragmenter, der tilvejebringer yderligere binding. NMDA receptor glycin antagonister er i mange tilfælde mere aktive i S - konfiguration, i modsætning til agonister.

|næste foredrag ==>
Glutamatbindingsstedantagonister|AMPA Ionotropiske glutamatreceptorer - Kainate undertype

Tilføjet dato: 07-07-2019; udsigt: 155; BESTIL SKRIFT AF ARBEJDE

Antagonist (farmakologi)

Generelle definitioner

En receptorantagonist inden for biokemi og farmakologi er et stof, der ikke forårsager en biologisk respons, når den binder til receptoren, men samtidig blokerer eller inhiberer responset forårsaget af denne receptors agonister. I farmakologiske modeller har antagonister en affinitet, men ikke en iboende styrke for deres respektive receptorbindinger, hæmmer virkningen af ​​agonister og inverse agonister på receptoren. Antagonister kan binde både til det samme bindingssted (sted) på receptoren som agonisten (konkurrerende antagonister) og til andre receptorsider (ikke-konkurrencedygtige og ikke-konkurrencedygtige antagonister). Afhængig af styrken af ​​bindingen af ​​antagonisten til receptoren (det vil sige den aktuelle værdi af dissociationskonstanten af ​​receptor-antagonistkomplekset), kan effekten af ​​antagonisten vendes eller irreversibel: sidstnævnte tilfælde observeres når dissociationen af ​​antagonisten fra receptoren er praktisk talt umulig. De fleste antagonister mod narkotika er konkurrencedygtige i forhold til deres handling; derudover i farmakologi udføres søgning og forbedring af medikamenter i tilfælde af antagonister hovedsageligt blandt antagonistiske stoffer med en konkurrencedygtig type handling: dette skyldes enkle matematiske modeller, der er nødvendige for at forudsige karakteristika for deres virkning. I neurofarmakologi og neurofysiologi, da antagonister med høj affinitet af neuroreceptorer er i stand til at forstyrre forbindelserne mellem nerveceller, betragtes deres kroniske anvendelse som farlig.

En biokemisk definition af udtrykket "antagonist" blev foreslået af kemikerne Ariens og Stevens i 1950'erne; den nuværende definition af en antagonist er baseret på en besat model af receptoraktivitet. Det definerer som antagonister kun de forbindelser, der har modsatte virkninger, når de udsættes for en bestemt receptor. Denne definition bruges også til "fysiologiske antagonister": stoffer, der har modsatte fysiologiske virkninger, men realiserer dem på grund af virkningen på forskellige receptorer. Et eksempel på fysiologisk antagonisme er histamin, der sænker blodtrykket på grund af ekspansionen af ​​blodkar ved at virke på H1-receptorer, og adrenalin, som øger blodtrykket på grund af aktivering af ß-adrenerge receptorer.

At forstå mekanismerne for receptoraktivering og deaktivering såvel som teorien om receptorer generelt ændrer sig over tid sammen med den biokemiske definition af begrebet receptorantagonist. Så receptormodellen med to tilstande (aktiv og inaktiv) blev senere erstattet af en model med mange tilstande.

Derudover muliggør opdagelsen af ​​liganders funktionelle selektivitet og tilstedeværelsen af ​​ligandspecifik konformation af receptoren, som kan påvirke interaktion af receptoren med de følgende forbindelser i den biokemiske kaskade, som den aktiverer, syntese af stoffer, der kan blokere (eller aktivere) nogle af funktionerne af en bestemt receptor uden at påvirke på andre. Dette betyder igen, at effektiviteten af ​​antagonisten afhængigt af placeringen (celle- eller vævsstruktur), hvor receptoren er placeret, er i modstrid med den veletablerede tese af effektivitet som en konstant og uafhængig egenskab ved et biologisk aktivt stof.

Farmakologisk

Effektivitet og styrke

Per definition er antagonister ikke effektive. Efter binding til receptoren undertrykker antagonisten virkningen af ​​agonister, inverse agonister og andre antagonister. I den farmakologiske analyse af virkningerne af antagonister anvendes en dosis-respons-kurve, der illustrerer evnen til forskellige koncentrationer (eller doser) af antagonister til at undertrykke virkningen af ​​en agonist. Effektiviteten af ​​antagonisten bestemmes normalt af værdien af ​​dens IP 50. Det vil sige, jo mindre er værdien af ​​IP 50, jo lavere koncentrationen af ​​antagonist er nødvendig for at opnå den ønskede effekt; derfor i farmakologi foretages søgningen efter nye lægemidler ofte i retning af stoffer med lav IP 50: dette gør det muligt at forhindre bivirkninger i udviklingen af ​​deres brug.

Tilhørsforhold

Antagonistens affinitet for dets bindingssted (K i), det vil sige dens evne til at binde til receptoren, bestemmer tiden og styrken for antagonistens undertrykkelse af agonistens virkning. Affiniteten af ​​en antagonist i et eksperiment kan bestemmes ved anvendelse af Shield-regression (en isodynamisk kurve) eller, for konkurrencedygtige antagonister, i et eksperiment, der anvender et radiomærket stof under anvendelse af Cheng-Prusov-ligningen. Den isodynamiske kurve kan anvendes til at bestemme arten af ​​antagonistens virkning og dens affinitet, uanset affinitet, koncentration og effektivitet af den anvendte agonist; men for dette er det nødvendigt at opnå en ligevægtseffekt, hvilket ikke altid er muligt.

Typer af antagonister

Konkurrencedygtige

Konkurrencedygtig antagonist - et stof, der kan binde til en receptor på det samme bindingssted som en agonist eller endogen ligand, mens ikke receptoren aktiveres, men blokerer for bindingen af ​​agonisten. I tilfælde af en konkurrencedygtig antagonist bestemmes niveauet af receptoraktivering af forholdet mellem affiniteten af ​​antagonisten og agonisten ganget med deres koncentration: tilstedeværelsen af ​​en antagonist med høj affinitet i mediet kræver en højere koncentration af agonist end antagonist med en lavere affinitet for at opnå en lignende virkning. En konkurrencedygtig type antagonistvirkning opstår, når dosis-responskurven skifter til højre (dvs. en stigning i EU-værdien 50) agonist uden at ændre dens maksimale mulige virkning.

Et eksempel på en konkurrencedygtig antagonist er bicuculin i forhold til GABA EN receptor.

Konkurrencedygtige antagonister er ofte (dog ikke altid) i molekylstruktur meget tæt på agonister.

kompetitive

Ikke-konkurrencedygtige antagonister binder sig til det forkerte sted på receptoren, som agonisten binder til. I modsætning til konkurrenceprægede antagonister ændrer ikke-konkurrenceprægede EU også EU. 50 agonist, og dets maksimale mulige virkning; det vil sige, virkningen af ​​en ikke-konkurrencedygtig antagonist kan IKKE nivelleres ved nogen koncentration af agonisten, da agonisten er en ikke-forskydende antagonist fra receptoren. I dette tilfælde observeres kun en forskydning i dosiseffektkurven til højre, når den udsættes for en ikke-konkurrencedygtig antagonist, kun i nærvær af en reserve af inaktive receptorer, og inhiberingen af ​​den maksimale virkning af agonisten begynder, når denne reserve er opbrugt..

Et eksempel på ikke-konkurrencedygtig antagonisme er virkningen af ​​cyclothiazid på metabotrope glutamatreceptorer af type 1 (mGluR1).

konkurrencedygtig

Ukompetitive antagonister skelnes fra ikke-konkurrencedygtige antagonister ved at aktivere receptoren af ​​en agonist for at kontakte ham. Et tegn på den ikke-konkurrencedygtige virkningsmekanisme for antagonisten er, at koncentrationen af ​​antagonisten i sig selv blokerer for effekten af ​​højere koncentrationer af agonisten bedre end lavere.

Et eksempel på konkurrencedygtig antagonisme er virkningen af ​​methamin på NMDA-receptoren eller picrotoxin på GABA. EN receptor.

Delvis agonister

En delvis agonist er et stof, der er i stand til at aktivere en receptor, men med en mindre maksimal mulig virkning end en naturlig receptoragonist. Selvom de er agonister, svarer deres farmakologiske profil faktisk til sådanne konkurrencedygtige antagonister i nærvær af en komplet agonist. I farmakologi bruges de til at aktivere en ønsket fremgangsmåde, men med advarslen er dens kursus for aktiv. Brug af partielle agonister i klinisk praksis kan forhindre udvikling af adaptive reguleringsmekanismer ("afhængighed") i dets kroniske anvendelse.

Et eksempel på delvis agonisme er virkningen af ​​det kliniske smertestillende middel af buprenorphin på μ-opioidreceptorer, hvor afhængighed og som et resultat af lægemiddelafhængighed praktisk talt ikke udvikler sig.

Inverse agonister

En invers agonist kan udvise en virkning, der ligner en antagonist, men den aktiverer andre biokemiske mekanismer for at opnå den. Receptorer, som med en vis sandsynlighed er i stand til at være i en aktiveret tilstand, hvilket giver et vist niveau af "baggrund" -aktivitet, har normalt stoffer - inverse agonister, som ikke kun blokerer virkningen af ​​agonisten, men også undertrykker receptorens baggrundsaktivitet, hvilket forårsager en "omvendt" effekt. Et betydeligt antal stoffer, der tidligere blev henført til den farmakologiske klasse af antagonister, blev efterfølgende omklassificeret til inverse agonister efter opdagelsen af ​​tilstedeværelsen af ​​baggrundsaktivitet i de tilsvarende receptorer.

Et eksempel på omvendte agonister er antihistaminer.

Returner handling

Mange antagonister binder sig tilbage til receptorer, dvs. receptor-ligand-komplekset i deres tilfælde kan adskilles med sandsynligheden bestemt af farmakokinetikken for antagonisten.

På samme tid kaldes stoffer, der danner en kovalent binding med et receptormolekyle i nærvær af en antagonistisk virkning, "irreversible antagonister": frigivelse af receptoren og gendannelse af dens virkninger i dette tilfælde er kun muligt ved ødelæggelse af molekylet, der er forbundet med receptorens antagonist på en metabolisk måde og syntese af en ny.

Et eksempel på irreversibel antagonisme er virkningen af ​​fenoxybenzamin på adrenerge receptorer, hvor virkningen af ​​adrenalin og norepinephrin bliver umulig..

Virkningen af ​​en irreversibel antagonist til konstruktion af dosis-respons-kurven manifesteres i et fald i den maksimale mulige virkning af agonisten og en forskydning af kurven til højre i nærvær af en receptorreserve. For at skelne virkningen af ​​irreversibel på den omvendte ikke-konkurrencedygtige antagonist bruges vask af antagonisten fra mediet: i tilfælde af den omvendte antagonist gendannes receptoraktiviteten i dette tilfælde.

Receptorantagonist

En receptorantagonist er en type ligandreceptor eller medikament, der blokerer eller dæmper en biologisk respons ved at binde og blokere receptoren, snarere end at aktivere den, som en agonist. De kaldes undertiden blokkeere; eksempler inkluderer alfablokkere, betablokkere og calciumkanalblokkere. I farmakologi har antagonister en affinitet, men ikke effektivitet for deres beslægtede receptorer, og binding vil forstyrre interaktionen og hæmme funktionen af ​​en agonist eller omvendt agonist ved receptorerne. Antagonister medierer deres virkninger ved at binde til det aktive sted eller til det allosteriske sted ved receptoren, eller de kan interagere på unikke bindingssteder, der sædvanligvis ikke er involveret i den biologiske regulering af receptoraktivitet. Antagonistaktiviteten kan være reversibel eller irreversibel afhængigt af levetiden for receptorantagonistkomplekset, som igen afhænger af arten af ​​den bindende receptorantagonist. De fleste medikamentantagonister når deres styrke ved at konkurrere med endogene ligander eller substrater i strukturelt definerede receptorbindingssteder..

indhold

etymologi

Det engelske ord antagonist i farmaceutiske termer kommer fra det græske ἀνταγωνιστής - antagonistens “rival, rival, skurk, fjende, rival”, der er afledt af anti- (“imod”) og agonizesthai (“kamp om præmie”).

Receptorer

Biokemiske receptorer er store proteinmolekyler, der kan aktiveres ved ligandbinding, såsom et hormon eller et lægemiddel. Receptorer kan være membranbundne, ligesom celleoverfladeceptorer eller inden i celler som intracellulære receptorer, såsom nukleare receptorer, herunder dem i mitokondrier. Bindingen forekommer som et resultat af ikke-kovalente interaktioner mellem receptoren og dens ligand, steder, der kaldes bindingsstedet på receptoren. En receptor kan indeholde et eller flere bindingssteder for forskellige ligander. Binding til det aktive sted ved receptoren regulerer direkte aktiveringen af ​​receptoren. Receptoraktivitet kan også reguleres ved at binde liganden til andre steder på receptoren som i allosteriske bindingssteder. Antagonister medierer deres effekter gennem receptorinteraktion ved at forhindre agonistinducerede responser. Dette kan opnås ved at linke til det aktive sted eller det allosteriske sted. Derudover kan antagonister interagere på unikke bindingssteder, de deltager normalt ikke i den biologiske regulering af receptoraktivitet for at udøve deres virkning.

Udtrykket antagonist blev oprindeligt myntet for at beskrive forskellige profiler af medikamenteffekter. Den biokemiske definition af en receptorantagonist blev introduceret af Ariens og Stephenson i 1950'erne. Den nuværende generelt accepterede definition af en receptorantagonist baseret på en receptorbesættelsesmodel. Dette indsnævrer definitionen af ​​antagonisme til kun at overveje de forbindelser med modsatte aktiviteter i en receptor. Agonister blev antaget at indbefatte en "on" i en enkelt cellulær respons ved at binde til en receptor, hvorved der indledes en biokemisk mekanisme til ændringer i cellen. Antagonister troede at slukke for dette svar ved at "blokere" receptoren med en agonist. Denne definition forbliver også i brug for fysiologiske antagonister, stoffer, der har modsatte fysiologiske virkninger, men virker på forskellige receptorer. For eksempel sænker histamin blodtrykket gennem vasodilatation på histamin H 1 receptorer, mens adrenalin øger blodtrykket gennem vasokonstriktion, alfa-medierede alfa-adrenerge receptorer.

Vores forståelse af mekanismen for lægemiddelreceptoraktivering og receptorteori og den biokemiske bestemmelse af en receptorantagonist udvikler sig fortsat. To-tilstandsreceptoraktiveringsmodellen er undergivet Multistate-modellen med mellemliggende konformationelle tilstande. Opdagelsen af ​​funktionel selektivitet og at ligandspecifikke receptorkonformationer forekommer og kan påvirke interaktionen af ​​receptorer med forskellige andet neurotransmitter-systemer kan betyde, at medikamenter kan designes til at aktivere nogle af de efterfølgende receptorfunktioner, men ikke andre. Dette betyder, at effektiviteten faktisk kan afhænge af, hvor receptoren udtrykkes, hvilket ændrer synspunktet om, at effektiviteten på receptoren er en receptor-uafhængig egenskab ved lægemidlet.

farmakodynamik

Effektivitet og effektivitet

Per definition viser antagonister ikke effektivitet for at aktivere receptorerne, de binder. Antagonister understøtter ikke evnen til at aktivere receptoren. Efter evaluering hæmmer antagonister imidlertid funktionen af ​​agonister, inverse agonister og partielle agonister. I et funktionelt assay af antagonister måler en A-dosis-respons-kurve virkningen af ​​evne i et koncentrationsområde af antagonister for invers agonistaktivitet. Antagonistaktivitet bestemmes sædvanligvis af dens halvdel maksimale inhiberende koncentration (dvs. IC 50 værdier). Dette kan beregnes for en given antagonist ved at bestemme koncentrationen af ​​den antagonist, der er nødvendig for at forårsage hæmning af halvdelen af ​​den maksimale biologiske respons af agonisten. Belysning ISY 50 værdier er nyttige til sammenligning af lægemidlers effektivitet med lignende effektiviteter, men dosis-responskurverne opnået af begge lægemiddelantagonister bør være de samme. Nedre IC 50, jo større er antagonistens aktivitet, og jo lavere er koncentrationen af ​​lægemidlet, der kræves for at hæmme den maksimale biologiske respons. Lavere lægemiddelkoncentration kan være forbundet med færre bivirkninger..

nærhed

Antagonistaffinitet for dets bindende sted (K Jeg er ), det vil sige dens evne til at binde til receptoren, vil bestemme varigheden af ​​inhibering af agonistaktivitet. Antagonistaffiniteter kan bestemmes eksperimentelt under anvendelse af Schild-regression eller til konkurrencedygtige antagonister i radioligandbindingsassays ved anvendelse af Cheng-Prussoff-ligningen. Regressionsnavlen kan bruges til at bestemme antagonismens natur som startende enten konkurrencedygtig eller ikke-konkurrencedygtig og K Jeg er definitionen er uafhængig af den anvendte agonists affinitet, styrke eller koncentration. Det er dog vigtigt, at der opnås ligevægt. Effekten af ​​receptordesensibilisering på ligevægten skal også tages i betragtning. Affinitetskonstanten af ​​antagonister udviser to eller flere virkninger, såsom i konkurrerende neuromuskulære blokerende midler, som også blokerer ionkanaler såvel som antagonistisk binding af en agonist, kan ikke analyseres under anvendelse af Schild-regression. Regressionsmærket inkluderer en sammenligning af ændringer i dosisforhold, EF-forhold 50 agonist alene sammenlignet med EF 50 i nærvær af en konkurrencedygtig antagonist, som bestemt af dosis-responskurven. Ændring af mængden af ​​antagonist anvendt i testen kan ændre dosisforholdet. I en Schild-regression er tegningen lavet af logfiler (dosis-1-forhold) afhængigt af logaritmen for antagonistkoncentrationen for området af antagonistkoncentrationer. Affinitet eller k Jeg er, hvor linjen skærer y-aksen i regressionsafsnittet. Medens Schild-regression ændrer antagonistkoncentrationen i de eksperimenter, der blev anvendt til opnåelse af K Jeg er værdier fra Cheng-Prussoff-ligningen, koncentrationsagonister er forskellige. Affiniteten for konkurrencedygtige agonister og antagonister skyldes Cheng-Prussoff-faktoren, der bruges til at beregne K Jeg er (affinitetskonstant for antagonist) fra et skift i IC 50, hvilket sker under konkurrencehæmning. Cheng-Prusoff-faktoren tager højde for virkningen af ​​ændringer i agonistkoncentration og receptoragonistaffinitet på hæmning produceret af konkurrencedygtige antagonister.

Konkurrencedygtige

Konkurrencedygtige antagonister binder til receptorer på det samme bindingssted (aktivt sted) som en endogen ligand eller agonist, men uden receptoraktivering. Agonister og antagonister "konkurrerer" om det samme receptorbindingssite. Efter grænsen blokerer antagonisten bindingen af ​​agonisten. Tilstrækkelige antagonistkoncentrationer vil fortrænge agonisten fra bindingsstederne, hvilket resulterer i en lavere frekvens af receptoraktivering. Niveauet for receptoraktivitet bestemmes af den relative affinitet af hvert molekyle for stedet og deres relative koncentrationer. Høje koncentrationer af den konkurrencedygtige agonist vil øge andelen af ​​receptorer, der er optaget af agonisten; højere koncentrationer af antagonisten vil være nødvendigt for at opnå den samme grad af placering af sted. I funktionelle assays ved anvendelse af konkurrencedygtige antagonister observeres et parallelt skift til højre for agonistdosis-responskurver uden at ændre den maksimale respons.

Konkurrencedygtige antagonister bruges til at forhindre aktivitet af medikamenter samt til at eliminere virkningerne af medikamenter, der allerede er forbrugt. Naloxone (også kendt som narcano) bruges til at vende en overdosis af opioider forårsaget af medikamenter som heroin eller morfin. Tilsvarende er Ro15-4513 en modgift mod alkohol, og flumazenil er en modgift mod benzodiazepiner..

Konkurrencedygtige antagonister er opdelt i reversible (uovervindelige) eller irreversible (uimodståelige) konkurrenceprægede antagonister, afhængigt af hvordan de interagerer med deres målproteinreceptorer..

kompetitive

En ikke-konkurrencedygtig antagonist er en type uimodståelig antagonist, der kan virke på en af ​​to måder: ved at binde til receptorens aktive sted eller ved at binde til receptorens allosteriske sted; i sidstnævnte tilfælde kaldes antagonisten en allosterisk antagonist. Selvom antagonismemekanismen er forskellig i begge disse fænomener, kaldes de begge "ikke-konkurrencedygtige", fordi slutresultaterne af hver funktionelt er meget ens. I modsætning til konkurrerende antagonister, der påvirker mængden af ​​agonist, der kræves for at opnå den maksimale respons, men ikke påvirker størrelsen af ​​denne maksimale reaktion, reducerer ikke-konkurrencedygtige antagonister den maksimale respons, der kan opnås med en hvilken som helst mængde agonist. Denne egenskab tjener dem navnet "ikke-konkurrencedygtig", fordi deres virkning ikke kan annulleres, uanset hvor meget agonist der er til stede. I funktionelle analyser af ikke-konkurrencedygtige antagonister udføres et fald i den maksimale respons af agonistdosis-respons-kurverne, og i nogle tilfælde forskydninger til højre. Et skift til højre vil forekomme som et resultat af reserven for receptoren (også kendt som reserveceptorer), og hæmningen af ​​agonistreaktionen vil kun ske, når denne reserve er opbrugt.

En antagonist, der binder til receptorens aktive sted kaldes "ikke-konkurrencedygtig", hvis forbindelsen mellem det aktive sted og antagonisten er irreversibel eller næsten så. En sådan anvendelse af udtrykket "ikke-konkurrencepræget" kan imidlertid ikke være ideel, da udtrykket "irreversibel konkurrenceprægende antagonisme" også kan bruges til at beskrive det samme fænomen uden potentiale for forveksling med den anden betydning af "ikke-konkurrencedygtig antagonisme" diskuteres nedenfor.

Den anden form for "ikke-konkurrencedygtige antagonister" fungerer på et allosterisk sted. Disse antagonister binder til et tydeligt separat bindingssted til agonisten og udøver deres virkning på denne receptor gennem et andet bindingssted. De konkurrerer ikke med agonister om binding i det aktive center. Bundne antagonister kan forhindre konformationelle ændringer i receptoren, der er nødvendig for aktivering af receptoren efter binding af agonister. Cyclothiazid har vist sig at fungere som en reversibel ikke-konkurrencedygtig mGluR1-receptorantagonist.

kompetitive

Ukompetitive antagonister adskiller sig fra ikke-konkurrencedygtige antagonister, idet de kræver aktivering af receptoren af ​​en agonist, før de kan binde sig til bindingsstedet separat til en alloster. Denne type antagonisme producerer en kinetisk profil, hvor "den samme mængde blokantagonist, højere agonistkoncentrationer er bedre end lavere agonistkoncentrationer." Memantin, der bruges til behandling af Alzheimers sygdom, er en konkurrencedygtig NMDA-receptorantagonist.

Stille antagonister

Stille antagonister er konkurrencedygtige receptorantagonister, der har nul intern aktivitet til at aktivere receptoren. De er sande antagonister, så at sige. Udtrykket blev oprettet for at skelne en fuldstændig inaktiv antagonist fra svage partielle agonister eller inverse agonister.

Delvis agonister

Partielle agonister er defineret som lægemidler, som i denne receptor kan afvige fra amplituden af ​​den funktionelle respons, som de forårsager, efter at receptorerne er optaget maksimalt. Selvom de er agonister, kan delvise agonister fungere som en konkurrencedygtig antagonist i nærvær af en fuld agonist, da den konkurrerer med en fuld agonist for at rumme receptorer, hvilket resulterer i et nettofald i receptoraktivering sammenlignet med det, der observeres med en fuld agonist ensom. Klinisk er deres anvendelighed afledt af deres evne til at styrke ufuldkomne systemer mens de blokerer for overdreven aktivitet. Eksponering af receptoren for et højt niveau af en delvis agonist vil sikre, at den har et konstant, svagt aktivitetsniveau, uanset om dets normale agonist er til stede ved høje eller lave niveauer. Derudover er det blevet antydet, at en delvis agonist forhindrer adaptive reguleringsmekanismer, der ofte udvikler sig efter gentagen eksponering for kraftige fulde agonister eller antagonister. Buprenorphin, en partiel mu-opioidreceptoragonist, binder til svag morfinlignende aktivitet og bruges klinisk som smertestillende middel til smertehåndtering og som et alternativ til methadon til behandling af opioidafhængighed.

Inverse agonister

En invers agonist kan have virkninger, der ligner en antagonist, men den inducerer et specifikt sæt efterfølgende biologiske reaktioner. Konstitutivt aktive receptorer, der udviser intern eller basal aktivitet, kan have inverse agonister, der ikke kun blokerer virkningerne af agonistbinding, såsom den klassiske antagonist, men også hæmmer receptorens basale aktivitet. Mange lægemidler, der tidligere var klassificeret som antagonister, begynder nu at klassificeres som inverse agonister på grund af opdagelsen af ​​konstitutive aktive receptorer. Antihistaminer, oprindeligt klassificeret som histamin H-antagonister 1 receptorer er blevet klassificeret som omvendte agonister.

reversibilitet

Mange antagonister er reversible antagonister, som ligesom de fleste agonister vil binde til UNBIND-receptoren i hastigheder bestemt af receptor-ligand-kinetik.

Irreversible antagonister binder kovalent til et receptormål og kan generelt ikke fjernes; inaktiverer receptoren i varigheden af ​​antagonistvirkninger bestemmes af receptoromsætningshastigheden, syntesehastigheden af ​​nye receptorer. Phenoxybenzamin er et eksempel på en irreversibel alfablokker - IT binder konstant til alfa-adrenerge receptorer, hvilket forhindrer adrenalin og norepinephrin i at binde. Inaktivering af receptorer fører normalt til depression af den maksimale respons af dosis-respons agonistkurver, og der skifter en forskydning til højre i kurven, hvor der er en reserve af receptorer svarende til ikke-konkurrencedygtige antagonister. Udvaskningstrinnet i analysen skelner normalt mellem en ikke-konkurrencedygtig antagonist og et irreversibelt lægemiddel, da virkningerne af en ikke-konkurrencedygtig antagonist er reversible og agonistaktivitet vil blive gendannet.

Irreversible konkurrencedygtige antagonister inkluderer også konkurrence mellem en agonist og en receptorantagonist, men den kovalente bindingshastighed er forskellig og afhænger af antagonistens affinitet og reaktivitet. For nogle antagonister kan den periode, i hvilken de opfører sig konkurrencedygtigt (uanset effektiviteten af ​​baseline), være forskellig og frit associeres med og adskilles fra receptoren, bestemt af receptor-ligand-kinetik. Men efter at irreversibel binding finder sted, deaktiveres og nedbrydes receptoren. Hvad angår ikke-konkurrencedygtige antagonister og irreversible antagonister i funktionelle analyser med en irreversibel konkurrenceprægede lægemiddelantagonist, kan der være en forskydning i log - koncentrationseffektkurven til højre, men generelt som et fald i hældningen og et fald i det maksimale,