Antikoagulantia - effektiviteten af ​​medikamenter med direkte og indirekte virkning, en ny generation, indikationer og kontraindikationer

Efter 50 år bliver karene mindre elastiske, og der er risiko for blodpropper. For at undgå risikoen for overdreven trombose ordinerer læger antikoagulantia. Antikoagulantia er også ordineret til behandling af åreknuder..

Antikoagulantia er en gruppe medikamenter, der påvirker dannelsen af ​​blodpropper i blodet. De forhindrer blodpladekoagulation, hvilket påvirker de vigtigste stadier af den funktionelle aktivitet af blodpropper og blokerer derved blodpladekoagulation.

For at reducere antallet af tragiske udfald af sygdomme i det kardiovaskulære system ordinerer læger antikoagulantia.

Antikoagulantia's vigtigste virkningsmekanisme er at forhindre dannelse og forøgelse af blodpropper, der kan tilstoppe et arteriebeholder, hvorved risikoen for slagtilfælde og hjerteinfarkt reduceres.

Klassificering af antikoagulantia

Baseret på virkningsmekanismen på kroppen, hastigheden for at opnå en positiv effekt og varigheden af ​​handlingen er antikoagulantia inddelt i direkte og indirekte. Den første gruppe inkluderer medikamenter, der har en direkte effekt på blodkoagulation og stopper dets hastighed.

Indirekte antikoagulantia har ikke en direkte virkning, de syntetiseres i leveren, hvilket bremser de vigtigste faktorer for blodkoagulation. De fås i form af tabletter, salver, injektion.

Direktevirkende antikoagulantia

De er hurtigvirkende medikamenter, der har en direkte effekt på blodkoagulation. De deltager i dannelsen af ​​blodpropper i blodet, og stopper udviklingen af ​​allerede dannede, stopper de dannelsen af ​​fibrinfilamenter.

Direkte virkende antikoagulantia har flere grupper af stoffer:

  1. Natriumhydrocitrat.
  2. heparin.
  3. Heparin med lav molekylvægt.
  4. hirudin.
  5. Danaparoid, lepirudin.

Heparin er bredt kendt som et direktevirkende antikoagulant. Oftest bruges det i form af en salve eller administreres intravenøst ​​eller intramuskulært. De vigtigste lægemidler i heparinserien er: reviparin-natrium, adreparin, enoxaparin, calcium nadroparin, parnaparin-natrium, tinzaparin-natrium.

I de fleste tilfælde har heparinsalver, der trænger ind i huden, ikke for høj effektivitet. Normalt ordineres de til behandling af hæmorroider, åreknuder i benene og til blå mærker. Mere populære heparin-baserede salver er:

Heparin-baserede medicin vælges altid individuelt til både intravenøs og subkutan administration..

Normalt begynder hepariner at have en terapeutisk virkning et par timer efter indtagelse, mens de fortsætter med at opretholde deres virkning på kroppen hele dagen. Nedsættelse af aktiviteten af ​​plasma- og vævsfaktorer blokerer hepariner for thrombin og tjener som en barriere for dannelsen af ​​fibrinfilamenter og forhindrer blodpladeadhæsion.

Indirekte antikoagulantia

Ved at reducere produktionen af ​​protrombin i leveren, blokere produktionen af ​​vitamin K, bremse dannelsen af ​​proteiner S og C påvirker de derved blodkoagulation.

Gruppen af ​​indirekte antikoagulantia inkluderer:

  1. Derivater Indan -1,3-dion, som altid er tilgængelige i tabletform. Effekten af ​​brugen af ​​lægemidlet forekommer efter 8 timer og fortsætter i en dag.
  2. Kumarin - den vigtigste aktive ingrediens i stoffet findes i form af sukker i en række planter: sødkløver, bison. Lægemidlet fra denne gruppe blev først opfundet i det 20. århundrede og stammet fra kløverblade. Coumarin-medikamenter inkluderer (warfarin, neodicumarin, acenocumarol (Sincumar)).

Ny generation orale antikoagulanter

I dag er den moderne gruppe antikoagulanter blevet uundværlig i behandlingen af ​​sygdomme som arytmi, iskæmi, trombose, hjerteanfald osv. Som enhver medicin har de imidlertid et stort antal bivirkninger. Den farmaceutiske industri står ikke stille, og forskning i søgningen efter antikoagulantia, der ikke har bivirkninger på andre organer, fortsætter i dag..

Derudover er det ikke med alle typer sygdomme, de er godkendt til brug. Nu udvikler vi aktivt en gruppe antikoagulanter, som i fremtiden ikke vil være kontraindiceret til børn, gravide kvinder og et antal patienter, der er forbudt at behandle med nuværende antikoagulantia.

Fordele og ulemper

De positive egenskaber ved antikoagulantia er:

  • Reducer markant risikoen for blødning;
  • Tidspunktet for begyndelsen af ​​lægemidlets virkning blev reduceret til 2 timer, og de udskilles let fra kroppen;
  • Udvalget af patienter, der kan bruge antikoagulantia, er udvidet på grund af et fald i risikoen for bivirkninger af lægemidlet (lever- og gastrointestinale sygdomme, med laktaseintolerance osv.);
  • Nedsat virkning af andre lægemidler og fødevareprodukter på virkningen af ​​antikoagulantia signifikant.

Imidlertid har den nye generations antikoagulantia deres ulemper:

  1. Brug af medikamenter er regelmæssig, i modsætning til den gamle generation af antikoagulantia, hvis anvendelse kan springes over.
  2. Der kan være en risiko for blødning i mave-tarmkanalen.
  3. Under brug havde mange patienter intolerance over for den nye generation af antikoagulantia i mangel af bivirkninger af de gamle modificerende lægemidler.

Virkningen af ​​medicinen er stadig bevist, de reducerer risikoen for slagtilfælde eller hjerteanfald ved enhver type arytmi..

Når du ordinerer orale antikoagulantia til dig, skal du huske, at der er mange bivirkninger og kontraindikationer. Før brug skal du sørge for at læse instruktionerne for lægemidlet og konsultere din læge. Glem ikke, at når du tager antikoagulantia, skal du overholde en speciel diæt, sørg for at blive undersøgt månedligt og kontrollere visse blodtællinger. I tilfælde af mistanke om indre blødninger skal du straks søge lægehjælp. I de tilfælde, hvor antikoagulantia forårsager blødning, skal medicinen erstattes med en anden.

Antiplatelet agenter og antikoagulantia: forskellen mellem medicin

Antiplatelet agenter tynder blodet og forhindrer dannelse af blodpropper i karene. Mekanismen for virkning på kroppen i dem er forskellig fra antikoagulantia. Meget efterspurgte antiplateletmidler er:

  • Aspirin er det mest populære overalt i verden, men allergikere har imidlertid ofte en reaktion på dette stof;
  • Dipyridamol - udvider blodkar;
  • Ticlopidin - bruges til koronar hjertesygdom, hjerteanfald samt til forebyggelse af trombose;
  • Tirofiban - forhindrer vedhæftning af blodplader;
  • Eptifibatid - har en blokerende virkning på blodpladeadhæsion.

Ved at stoppe vedhæftning af blodpladerne reducerer de blodkoagulation. Derudover er de antispasmodika og vasodilatatorer.

Antikoagulantia: vigtigste medicin

Komplikationer forårsaget af vaskulær trombose er den største dødsårsag ved hjerte-kar-sygdomme. I moderne kardiologi lægges der derfor stor vægt på at forhindre udvikling af trombose og emboli (blokering) af blodkar. Blodkoagulation i sin enkleste form kan repræsenteres som samspillet mellem to systemer: blodplader (celler, der er ansvarlige for dannelsen af ​​en blodpropp) og proteiner opløst i blodplasma - koagulationsfaktorer under hvilken fibrin dannes. Den resulterende thrombus består af et konglomerat af blodplader, der er viklet ind i fibrintråde.

For at forhindre dannelse af blodpropper bruges to grupper af medikamenter: blodplader og antikoagulantia. Antiplatelet-midler forhindrer dannelse af blodpladekoagler. Antikoagulantia blokerer enzymatiske reaktioner, der fører til dannelse af fibrin.

I vores artikel vil vi overveje de vigtigste grupper af antikoagulantia, indikationer og kontraindikationer til deres anvendelse, bivirkninger.

Klassifikation

Afhængigt af anvendelsesstedet skelnes antikoagulantia af direkte og indirekte virkning. Direktevirkende antikoagulantia inhiberer syntesen af ​​thrombin, hæmmer dannelsen af ​​fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia hæmmer dannelsen af ​​blodkoagulationsfaktorer i leveren.

Direkte koagulanter: heparin og dets derivater, direkte thrombininhibitorer samt selektive hæmmere af faktor Xa (en af ​​koagulationsfaktorerne). Indirekte antikoagulantia inkluderer vitamin K-antagonister.

  1. Vitamin K-antagonister:
    • Fenindion (phenylinum);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocumarol (Sincumar).
  2. Heparin og dets derivater:
    • heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (fragmentin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxane, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodexid (angioflux, Wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Direkte thrombininhibitorer:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran Etexilate (Pradax).
  4. Selektiv faktor Xa-hæmmere:
    • Apixaban (Elikvis);
    • Fondaparinux (arikstra);
    • Rivaroxaban (Xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grundlaget for forebyggelse af trombotiske komplikationer. Deres tabletformer kan tages i lang tid på ambulant basis. Anvendelse af indirekte antikoagulantia har vist sig at reducere forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer (hjerteanfald, slagtilfælde) med atrieflimmer og tilstedeværelsen af ​​en kunstig hjerteklap.

Phenylin bruges i øjeblikket ikke på grund af den høje risiko for uønskede effekter. Sinkumar har en lang periode med handling og ophobes i kroppen, derfor bruges den sjældent på grund af vanskeligheder med at overvåge terapi. Det mest almindelige vitamin K-antagonistlægemiddel er warfarin..

Warfarin adskiller sig fra andre indirekte antikoagulantia i den tidlige effekt (10 til 12 timer efter administration) og hurtig ophør af uønskede virkninger, når dosis reduceres eller lægemidlet stoppes.

Virkemekanismen er forbundet med antagonismen for dette lægemiddel, og vitamin K. Vitamin K er involveret i syntesen af ​​visse koagulationsfaktorer. Under virkningen af ​​warfarin forstyrres denne proces..

Warfarin ordineres for at forhindre dannelse og vækst af venøse blodpropper. Det bruges til langtidsbehandling til atrieflimmer og i nærvær af en intracardiac thrombus. Under disse forhold øges risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde, der er forbundet med blokering af blodkar ved frigjorte partikler af en blodprop. Brug af warfarin hjælper med at forhindre disse alvorlige komplikationer. Denne medicin bruges ofte efter et hjerteinfarkt for at forhindre tilbagevendende koronar katastrofe..

Efter protetiske hjerteklapper kræves warfarin i mindst flere år efter operationen. Dette er det eneste antikoagulant, der bruges til at forhindre blodpropper på kunstige hjerteklapper. Det er konstant nødvendigt at tage denne medicin til nogle trombofili, især antiphospholipid syndrom.

Warfarin ordineres til udvidede og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sygdomme ledsages af udvidelse af hjertets hulrum og / eller hypertrofi af dets vægge, hvilket skaber forudsætningerne for dannelse af intrakardiale blodpropper.

Ved behandling med warfarin er det nødvendigt at evaluere dens effektivitet og sikkerhed ved at overvåge INR - et internationalt normaliseret forhold. Denne indikator evalueres hver 4. til 8. uges optagelse. Under behandlingen skal INR være 2,0 - 3,0. Opretholdelse af den normale værdi af denne indikator er meget vigtig for forebyggelse af blødning på den ene side og øget blodkoagulation på den anden side.

Nogle fødevarer og urter øger virkningen af ​​warfarin og øger risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrugt, hvidløg, ingefærrod, ananas, gurkemeje og andre. Den antikoagulerende virkning af stoffet er svækket af stofferne indeholdt i bladene af kål, rosenkål, kinesisk kål, rødbeder, persille, spinat, salat. Patienter, der tager warfarin, kan du ikke opgive disse produkter, men tage dem regelmæssigt i små mængder for at forhindre skarpe udsving i lægemidlet i blodet.

Bivirkninger inkluderer blødning, anæmi, lokal trombose og hæmatomer. Aktiviteten i nervesystemet kan være nedsat ved udvikling af træthed, hovedpine, smagsforstyrrelser. Nogle gange er der kvalme og opkast, mavesmerter, diarré, nedsat leverfunktion. I nogle tilfælde påvirkes huden, lilla farvning af tæerne, paræstesi, vaskulitis og ekstremitet afkøles. Måske udviklingen af ​​en allergisk reaktion i form af hudkløe, urticaria, angioødem.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet. Det bør ikke ordineres til nogen tilstande, der er forbundet med truslen om blødning (traume, kirurgi, ulcerative læsioner i indre organer og hud). Brug ikke den til aneurismer, perikarditis, infektiøs endocarditis, svær arteriel hypertension. En kontraindikation er umuligheden af ​​tilstrækkelig laboratoriekontrol på grund af laboratoriets utilgængelighed eller patientens personlighed (alkoholisme, uorganisering, senile psykoser osv.).

heparin

En af de vigtigste faktorer, der forhindrer blodkoagulation, er antithrombin III. Ufraktioneret heparin binder sig til det i blodet og øger aktiviteten af ​​dets molekyler flere gange. Som et resultat undertrykkes reaktioner, der er rettet mod dannelse af blodpropper i blodkar..

Heparin har været brugt i over 30 år. Tidligere blev det administreret subkutant. Det antages nu, at ufraktioneret heparin bør administreres intravenøst, hvilket letter overvågning af terapiens sikkerhed og effektivitet. Til subkutan brug anbefales hepariner med lav molekylvægt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin bruges oftest til at forhindre tromboemboliske komplikationer ved akut myokardieinfarkt, herunder under thrombolyse.

Laboratorieovervågning inkluderer bestemmelse af aktiveret partiel thromboplastin-koagulationstid. På baggrund af heparinbehandlingen skal den efter 24 - 72 timer være 1,5 - 2 gange mere end den oprindelige. Det er også nødvendigt at kontrollere antallet af blodplader i blodet for ikke at gå glip af udviklingen af ​​trombocytopeni. Normalt varer heparinbehandling i 3 til 5 dage med en gradvis dosisreduktion og yderligere seponering.

Heparin kan forårsage hæmoragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (et fald i blodpladetallet i blodet). Ved langvarig brug af det i store doser er udviklingen af ​​alopecia (skaldethed), osteoporose, hypoaldosteronisme sandsynligvis. I nogle tilfælde forekommer allergiske reaktioner såvel som en stigning i niveauet af alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindiceret ved hæmoragisk syndrom og trombocytopeni, gastrisk mavesår og duodenalsår, urinvejsblødning, pericarditis og akut hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvægt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin opnås fra ufraktioneret heparin. Fra sidstnævnte adskiller de sig i molekylets mindre størrelse. Dette øger sikkerheden for narkotika. Handlingen bliver længere og mere forudsigelig, så brug af hepariner med lav molekylvægt kræver ikke laboratorieovervågning. Det kan udføres ved hjælp af faste doser - sprøjter.

Fordelen ved hepariner med lav molekylvægt er deres effektivitet med subkutan administration. Derudover har de en markant lavere risiko for bivirkninger. Derfor fortrænger heparinderivater i øjeblikket heparin fra klinisk praksis..

Hepariner med lav molekylvægt bruges til at forhindre tromboemboliske komplikationer under operation og dyb venetrombose. De bruges til patienter i sengeleje og med en høj risiko for sådanne komplikationer. Derudover er disse medikamenter vidt forskrevet til ustabil angina og hjerteinfarkt..

Kontraindikationer og uønskede virkninger i denne gruppe er de samme som i heparin. Alvorligheden og hyppigheden af ​​bivirkninger er imidlertid langt mindre.

Direkte thrombininhibitorer

Direkte thrombininhibitorer, som navnet antyder, inaktiverer thrombin direkte. På samme tid inhiberer de blodpladeaktivitet. Brug af disse lægemidler kræver ikke laboratoriekontrol.

Bivalirudin administreres intravenøst ​​i akut myocardieinfarkt til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer. I Rusland er dette stof endnu ikke brugt.

Dabigatran (pradaxa) er et tablettet medikament til at reducere risikoen for trombose. I modsætning til warfarin interagerer det ikke med mad. Der pågår forskning på dette lægemiddel med en konstant form for atrieflimmer. Lægemidlet er godkendt til brug i Rusland.

Selektiv faktor Xa-hæmmere

Fondaparinux binder sig til antithrombin III. Et sådant kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, hvilket reducerer trombosens intensitet. Det ordineres subkutant i akut koronarsyndrom og venøs trombose, inklusive lungeemboli. Medicinen forårsager ikke trombocytopeni og fører ikke til osteoporose. Laboratoriesikkerhedsovervågning er ikke påkrævet..

Fondaparinux og bivalirudin er især indiceret til patienter med en øget risiko for blødning. Ved at reducere hyppigheden af ​​blodpropper i denne gruppe af patienter forbedrer disse lægemidler betydeligt prognosen for sygdommen.

Fondaparinux anbefales til brug ved akut hjerteinfarkt. Det kan ikke kun bruges med angioplastik, da risikoen for blodpropper på katetre øges.

Kliniske forsøg med faktor Xa-hæmmere i tabletform.

De mest almindelige bivirkninger inkluderer anæmi, blødning, mavesmerter, hovedpine, hudkløe, øget transaminaseaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blødning, alvorlig nyresvigt, intolerance over for stoffets bestanddele og infektiøs endocarditis.

Hvorfor tage orale antikoagulantia?

Hvad er orale antikoagulantia? Dette er en speciel type medicin, hvis handling er beregnet til at fjerne tromboseprocesserne. Som regel foreskrives disse lægemidler til patienter, der har en høj risiko for blodpropper i deres kar..

En stabil stilling i kredsløbet er muligt med balancen i koagulations- og antikoagulationsbestanddelen. I dette tilfælde passerer blodudstrømningen jævnt, jævnt, og der er ingen forudsætninger for dannelse af blodpropper. Hvis denne balance forstyrres, udvikles intravaskulær koagulation som en cider, hvor en blodprop kan forårsage pludselig død. I medicinsk praksis er der mange faktorer, der bidrager til blokering af vener:

  • slag;
  • hjerteinfarkt;
  • skader på blodkar og blodårer af forskellig oprindelse;
  • chok;
  • sepsis.

Protokollen til behandling af disse sygdomme involverer nødvendigvis administration af en ny generation af antikoagulantia. De giver blodfortynding. Disse stoffer er designet til at genoprette blodgennemstrømningen gennem venerne og blodkarene for at minimere risikoen for blodpropper. Antikoagulantia ordineres til forebyggende formål for at forhindre hjertesygdomme. Ustabil angina pectoris, unormal hjerterytme, valvulære defekter - alle disse sygdomme kan forebygges eller minimeres, hvis du regelmæssigt tager medicin, der hører til gruppen af ​​orale antikoagulantia.

Der er et andet anvendelsesområde af antikoagulantia - stabilisering af blodsammensætningen før laboratorieundersøgelser eller transfusion. I henhold til handlingen er lægemidlerne opdelt i 2 typer: direkte antikoagulantia og indirekte.

Hvad er koagulanter ved direkte handling? Hepariner er aktuelle medikamenter, der er kendetegnet ved minimal permeabilitet og en svag effekt. Præparater af denne gruppe er ordineret til behandling af åreknuder, hæmorroider eller til hurtig resorption af hæmatomer. Gruppen af ​​hepariner med lokale effekter inkluderer:

Deres omkostninger er forskellige, så alle kan vælge den bedst egnede mulighed for sig selv. Der er hepariner til injektion. Virkemekanismen for disse lægemidler er baseret på inhiberingen af ​​forskellige koagulationsfaktorer. Lægemidler i denne gruppe kan administreres subkutant eller intravenøst.

De begynder hurtigt at interagere med blodlegemer, deres aktivitet vedvarer i 24 timer..

Direktevirkende antithrombotiske medikamenter bruges til at eliminere thrombin. Følgende lægemidler hører til denne gruppe: Desirudin, Lepirudin, Bivalirudin, Melagatran, Argatroban, Dabigatran, Ximelagatran. De har en høj indikator for effektivitet i behandling og forebyggelse af slagtilfælde. Alvorlige funktionsfejl i leveren er kun mulige ved langvarig brug af stoffet. Virkningen af ​​natriumhydrocytart er baseret på konservering af blodkomponenter, så medicinen anvendes som et blodbeskyttelsesmiddel i laboratorieundersøgelser.

Farmakologisk gruppe - Antikoagulantia

Undergruppepræparater er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Antikoagulantia inhiberer generelt udseendet af fibrinstrenge; de forhindrer trombose, bidrager til ophør med vækst af blodpropper, der allerede er opstået, øger effekten på endogene fibrinolytiske enzymer på blodpropper.

Antikoagulantia er opdelt i 2 grupper: a) direkte antikoagulantia - hurtigvirkende (heparinnatrium, calcium nadroparin, enoxaparinnatrium osv.), Effektiv in vitro og in vivo; b) indirekte antakoagulanter (vitamin K-antagonister) - langtidsvirkende (warfarin, phenindione, acenocumarol osv.), virker kun in vivo og efter den latente periode.

Den antikoagulerende virkning af heparin er forbundet med en direkte virkning på blodkoagulationssystemet på grund af dannelsen af ​​komplekser med mange hæmokoagulationsfaktorer og manifesteres i inhiberingen af ​​koagulationsfaserne I, II og III. Heparin i sig selv aktiveres kun i nærvær af antithrombin III.

Indirekte antikoagulantia - derivater af oxycoumarin, indandion, inhiberer konkurrencepræget vitamin K-reduktase, hæmmer aktiveringen af ​​sidstnævnte i kroppen og stopper syntesen af ​​K-vitaminafhængige plasmahæmostasefaktorer - II, VII, IX, X.

Hvad er orale antikoagulantia til??

Antikoagulantia er medikamenter, der reducerer aktiviteten i blodkoagulationssystemet og forhindrer overdreven blodpropper. Moderne antikoagulantia påvirker forskellige dele af blodkoagulationsprocessen og bruges til at forhindre og behandle arteriel eller venøs trombose og tromboembolisme.

Klassificering af antikoagulantia

Alle antikoagulerende stoffer er opdelt i to store grupper:

  • antikoagulantia med direkte virkning (lægemidler ordineres som injektioner), hæmmer thrombinaktivitet - direkte antikoagulantia;
  • indirekte antikoagulantia eller orale antikoagulantia (ordineret i form af tabletter), der forstyrrer dannelsen af ​​protrombin i leveren. De kaldes også vitamin K-antagonister eller indirekte antikoagulantia..

Indirekte antikoagulantia

K-vitamin er et naturligt forekommende vitamin, der hovedsageligt findes i grønne grøntsager (spinat, broccoli, salat) og indtages af mad. Derudover syntetiseres vitamin K af bakterier i tarmen. Kroppen bruger K-vitamin til at danne et antal proteiner involveret i blodkoagulation i leveren. Dagligt behov for vitamin K: 0,03-1,5 mcg / kg / dag (op til 105 mcg / dag).

Tabel 1. K-vitaminindhold i produkter (mcg / 100 g produkt)

ProdukterK-vitaminindhold
Grøn te blade964
Salat, grønne blade850
Chard, rå blade830
Kålblad817
Rå kål487
rosenkål434
Spinat, rå blade383
Spinat, friske / frosne blade, kogte360
Sort teblade42
Bruxelles spirer, friske, frosne289
Rå cikorie231
Røde blade salat210
Rå broccoli205
Sojabønne olie193
Frisk / frossen broccoli, kogt192
Purløg190
bønner140
Iceberg salat123

Orale antikoagulantia, der forstyrrer denne proces, øger koagulationstiden markant. Orale antikoagulanter fortynder dog ikke blod og opløser ikke blodpropper, der allerede er dannet, selvom de kan stoppe væksten af ​​eksisterende blodpropper.

Normalt bidrager naturlige antikoagulanter i blodet til, at dets koagulation kun forekommer, når blodkarets integritet er forringet. Imidlertid kan denne samme mekanisme under visse kliniske tilstande kaldet trombotiske lidelser føre til uønsket dannelse af livstruende blodpropper - blodpropper. I sådanne situationer hjælper virkningen af ​​antikoagulantia med at forhindre overdreven trombose..

Hvis du har en blodprop, eller der er risiko for blodpropper, kan din læge ordinere antikoagulantia (såsom warfarin) for at forhindre blodpropper som en del af din behandling..

Klassificering af indirekte antikoagulantia

Alle indirekte antikoagulantia er opdelt i tre hovedgrupper:

  • monocoumarins - warfarin, markumar, sincumar;
  • dicumarines - dicumarin, thromexan;
  • indandioner - phenylin, dipaxin, omefin.

Den mest almindelige indirekte antikoagulant er warfarin, som er forbundet med forudsigeligheden af ​​dets virkning og stabile antikoagulationshastigheder.

Indikationer til administration af orale antikoagulantia

Følgende hovedårsager til brugen af ​​orale antikoagulantia kan skelnes:

  • atrieflimmer: en krænkelse af hjerterytmen i form af en uregelmæssig sammentrækning af atria, hvilket kan føre til dannelse af blodpropper på deres vægge;
  • mekaniske hjerteklapper: kirurgisk udskiftning af beskadigede hjerteklapper med deres mekaniske modstykker. I dette tilfælde reagerer kroppen på den "fremmede" mekaniske ventil og starter den uønskede blodkoagulationsproces.

Cirka 75% af komplikationerne efter ventiludskiftningskirurgi er forbundet med blødning og tromboemboli, der kan forekomme i det første år efter operation 1.

Hos patienter med en mekanisk mitralventilprotese forekommer massiv tromboemboli med en frekvens på 4-12% pr. År. Hos patienter med en mekanisk protese i aortastilling er denne indikator højere end 2.

Warfarin hjælper med at reducere disse indikatorer til ca. 1% og er fortsat det mest effektive lægemiddel for de fleste patienter 3.

    Dyb venetrombose: når blodcirkulationen aftager, kan der dannes blodpropper i de dybe vener i musklerne i låret eller bækkenet.

Aspirin Cardio eller Warfarin?

Baseret på visse kriterier (alder og yderligere risikofaktorer) kan den behandlende læge ordinere til patienter med atrieflimmer, en af ​​to muligheder for antitrombotiske lægemidler: antiplomblademidler, for eksempel aspirin (forhindrer blodpladeadhæsion) eller antikoagulerende lægemidler, for eksempel warfarin (blokerer koagulationsfaktorer blod):

  • acetylsalicylsyre (aspirin), hvis risikoen for slagtilfælde er lav;
  • warfarin, som anbefales til en højere risiko for slagtilfælde.

Den farmakologiske virkning af aspirin som antikoagulant er at hæmme klumpningen af ​​blodplader - hovedkomponenten i en blodpropp, således at acetylsalicylsyre forhindrer udviklingen af ​​blodkartrombose.

En indikation for anvendelse af aspirin til blodfortynding er tilstedeværelsen af ​​en kortvarig cerebrovaskulær ulykke i fortiden - dvs. en sådan overtrædelse, hvor neurologiske symptomer ikke blev manifesteret højst 24 timer.

Begge lægemidler tages i form af tabletter, men når man tager warfarin, er det nødvendigt med en mere omhyggelig overvågning af blodkoagulation. Derfor er i dag en typisk løsning på den daglige profylakse af trombose langvarig anvendelse af lave doser af aspirin til at tynde blodet (Aspirin Cardio). Men undersøgelser viser, at warfarin er mere effektiv 4 for at reducere risikoen for slagtilfælde 4.

Derudover indeholder instruktionerne til brug af Aspirin Cardio til blodfortynding separat en betydelig liste over kontraindikationer. Eventuelle instruktioner til aspirin nævner også udtalt uønskede virkninger, der udvikles ved langvarig brug af aspirin til at tynde blodet, selv i lave doser. Ved langvarig brug af acetylsalicylsyre, som er en del af Aspirin Cardio, erosion og mavesår i mave-tarmkanalen, trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader) og en stigning i niveauet af leverenzymer.

Aspirin-tabletter har ingen klare omkostningsfordele. Prisen på "aspirin for hjertet" kan sammenlignes med udgifterne til behandling med warfarin. Selv amerikansk blodfortyndende aspirin er langt fra et universalmiddel.

Sammenlignet med tilfælde, hvor der ikke gives nogen behandling, reducerer warfarin risikoen for slagtilfælde med 64%, hvilket er næsten tre gange mere end når du tager aspirin for at tynde blodet (konsulter en læge, der kan anbefale det bedst egnede lægemiddel til dig) for mere information.

Figur 1. Risfarin for warfarin og slagtilfælde

I nogle tilfælde skal indirekte antikoagulantika tages i flere måneder, undertiden hele livet. Kursets varighed bestemmes af lægen.

Direkte og indirekte antikoagulantia reducerer blodets koagulerbarhed, hvilket øger risikoen for blødning, derfor er overholdelse af doseringsregimet afgørende. Under ingen omstændigheder bør du øge dosis eller reducere intervallet for at tage antikoagulantia.

Af største betydning er også at overvåge effektiviteten af ​​disse lægemidler: En blodprøve kaldet INR (internationalt normaliseret forhold) hjælper med at vælge den mest optimale dosis af orale antikoagulantia.

Orale antikoagulantia, hvad er det

Indtil for nylig var warfarin en praktisk talt ingen alternativ mulighed for langtids antitrombotisk behandling af patienter med ikke-ventil atrieflimmer, systemisk emboli og / eller lungeemboli (lungeemboli) samt andre sygdomme, der involverer den fortsatte anvendelse af antikoagulantia. Hovedopgaven i behandlingen af ​​sådanne patienter, der bruger warfarin og / eller direkte antikoagulantia (UFH, NMH, syntetiske pentasaccharider) er at finde en mellemgrund mellem disse lægemidlers høje effektivitet og deres sikkerhed. Det førende problem inden for warfarinbehandling er kompleksiteten og samtidig det hårde behov for at opretholde INR inden for det “terapeutiske vindue” i mindst 65-70% af behandlingstiden. Dette problem kan let løses ved selvkontrol af dets niveau ved hjælp af specielle "hjemmekoagulometre" som CoaguChek, men som vi alle forstår er det ikke altid muligt af forskellige årsager. Derudover har warfarin meget komplekse forhold til forskellige grupper af lægemidler og fødevarer og er også kendetegnet ved metabolisk variation og farmakogenetiske egenskaber. Alt dette pressede den farmaceutiske verden til at skabe et alternativ til warfarin. Så blev nye orale antikoagulanter (PLA) oprettet, som konkurrerede med standard warfarin-terapi.

PLA's vigtigste fordele frem for warfarin:

  • mangel på overvågning af hypocoagulant effekt;
  • standard fast dosering;
  • kort halveringstid
  • lavere niveau af interaktion med medikamenter og mad;
  • højere forudsigelighed af den farmakologiske virkning.

Alt PLA kan opdeles i 2 grupper: direkte thrombininhibitorer (dabigatran) og direkte faktor Xa-hæmmere (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

dabigatran

Dabigatran (medikamentet er dabigatran etexilat, Pradaxa) er den første PLA, der blev godkendt af FDA i 2010 efter en 50-årig pause på antikoagulantemarkedet. Målet med at skabe dabigatran var som alle PLA at finde et alternativ til traditionel antikoagulanteterapi (UFH / NMH + warfarin) til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli hos patienter med ikke-valvulær atrieflimmer samt behandling og forebyggelse af venøs tromboembolisme (VTE) hos kirurgiske patienter (FDA) tilladelse til dette kun i 2014).

Handlingsmekanisme

Dabigatran binder konkurrencedygtigt til det aktive thrombincenter og forhindrer således omdannelsen af ​​opløseligt fibrinogen til uopløseligt fibrin (fig. 1, 2). Lægemidlet har en inhiberende virkning på både frit thrombin og thrombin, der er forbundet med en fibrinkoagulering, såvel som blodpladeaggregation induceret af thrombin..

Figur 1 | PLA-applikationspunkter.

Figur 2 | Dabigatran binder konkurrencedygtigt til det aktive center af thrombin og forhindrer således omdannelsen af ​​opløseligt fibrinogen til uopløseligt fibrin.

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden af ​​dabigatran efter oral administration er kun 3–7%. Der observeres en hurtig dosisafhængig stigning i plasmakoncentration (maksimal koncentration observeres efter 30-120 minutter). Spisning påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatran, men tiden til at nå Cmax stiger i gennemsnit op til 4 timer. Det er værd at nævne, at biotilgængeligheden kan stige 1,5 til 2 gange i tilfælde af krænkelse af kapselskalets integritet, hvilket igen kræver omhyggelig opbevaring og brug af lægemidlet. Af alt PLA er kun dabigatran etexilat et prolægemiddel. Efter oral administration absorberes den hurtigt fra mave-tarmkanalen og hydrolyseres under påvirkning af leveresteraser til den aktive form - dabigatran, mens der dannes 4 isomerer af aktive acylglucuronider, der ikke udgør mere end 10% af det samlede plasma-dabigatran.

Sammenlignet med warfarin, der interagerer med mange klasser af lægemidler, har brugen af ​​dabigatran en markant lavere risiko for medikamentinteraktion. Da enzymer i cytochrome P450-systemet ikke er påkrævet til dets metabolisme, forventes ingen farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres med deres hjælp. Samtidig er kun dabigatran etexilat (ikke dabigatran) et substrat med moderat affinitet for P-glycoprotein, og derfor kan uønskede krydsreaktioner forekomme, når det bruges samtidig med P-glycoprotein-hæmmere (øget plasmakoncentration af dabigatran).

Efter at have nået Cmax plasmakoncentrationer af dabigatran falder biexponentielt, hvilket fører til deres fald med mere end 70% inden for 4-6 timer efter indtagelse (fig. 3). Eliminationshalveringstiden gennemsnitligt ca. 10 timer (den kan stige op til 15-18 timer med nedsat nyrefunktion) og er ikke afhængig af dosis. Dabigatran har en lav evne til at binde til blodproteiner (34-35%), og det afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemidlet. Op til 85% udskilles af nyrerne, og kun 5% af stoffet fjernes fra kroppen gennem fordøjelseskanalen.

Figur 3 | Farmakokinetik af dabigatran (efter opnåelse af Cmax plasmakoncentrationer af dabigatran falder biexponentielt, hvilket fører til deres fald med mere end 70% inden for 4-6 timer efter indtagelse).

Indikationer og doseringsregime

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og nedsat hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer

Denne indikation til brug blev identificeret i en stor undersøgelse, RE-LY (sammenlignet med warfarin), som blev offentliggjort tilbage i 2009. I henhold til dets resultater blev 2 doseringer godkendt - 110 og 150 mg med en hyppighed af indgivelse på 1 gang i 12 timer. En dosis på 150 mg blev godkendt af både FDA og EMA, i modsætning til en dosering på 110 mg, som ikke blev godkendt af FDA. I 2011, efter introduktionen af ​​dabigatran i rutinemæssig praksis, blev der imidlertid opnået data om 900 tilfælde af bivirkninger, og derfor blev der foretaget justeringer for at øge sikkerheden af ​​dette lægemiddel.

Som et resultat var dabigatran i en dosis på 150 mg mere effektiv end warfarin til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli, men det var på samme niveau som warfarin ved udvikling af bivirkninger (en sammenlignelig forekomst af livstruende og ekstrakraniel blødning). En dosering på 110 mg viste sig at være mere sikker til udvikling af større blødninger end warfarin og blev anbefalet til patienter over 80 år og patienter med en høj risiko for blødning (HAS-BLED> 3). Ved nyresvigt (men med GFR ikke lavere end 15-30 ml / min) eller med samtidig brug af dabigatran med en P-glycoproteininhibitor, kræves en dosisreduktion af dabigatran til 75 mg 2 gange om dagen.

Hvad angår bivirkninger, var de største klager hos patienterne relateret til mave-tarmkanalen (normalt generede dyspepsi og gastritis-lignende symptomer). Til en dosering på 150 mg blev der også påvist en højere forekomst af gastrointestinal blødning (GCF) sammenlignet med warfarin. GLORIA-AF-undersøgelsen udføres i øjeblikket af dabigatran-producenten, hvis formål er at bekræfte dabigatran's rolle samt warfarin og rivaroxaban i forebyggelse af TE hos patienter med atrieflimmer.

I august 2017 blev resultaterne af RE-DUAL PCI-undersøgelsen offentliggjort, som undersøgte muligheden for at bruge dabigatran i kombination med en af ​​P2Y-blokkerne12 - receptorer som et middel til at forhindre trombose hos patienter med AF, der gennemgik stenting af koronararterierne. Sammenligning blev foretaget med standard tredobbelt antithrombotisk terapi: ASA + P2Y-hæmmer12 + warfarin. Som et resultat blev det bevist, at dobbeltbehandling, inklusive dabigatran og en P2Y-hæmmer, til behandling af patienter, der krævede samtidig indgivelse af et antikoagulant og antiplatelet,12 - receptorer, reducerer risikoen for blødning signifikant sammenlignet med triple antithrombotic terapi (TAT). Effektiviteten af ​​dabigatran i kombination med en P2Y-hæmmer12 - receptorerne var ikke ringere end TAT med hensyn til at forhindre TE, dødsfald eller ikke-planlagt revaskularisering af koronararterierne. Desuden giver tilstedeværelsen af ​​faste doser (110 og 150 mg) lægen mulighed for effektivt at forhindre tromboemboliske og atherothrombotiske hændelser hos patienter med AF og en høj risiko for at udvikle iskæmisk slagtilfælde.

VTE-profylakse hos patienter efter hofte- og / eller knæprotetik

For at bestemme effektiviteten af ​​dabigatran til forebyggelse af venøs trombose efter knæ- og hoftearthroplastik blev der udført adskillige undersøgelser (RE-NOVATE og RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Enoxaparin-natrium i en dosis på 40 mg en gang dagligt, startende fra aftenen før operationen, blev valgt som referencemiddel. I henhold til resultaterne er dabigatran og enoxaparin sammenlignelige i effektivitet og sikkerhed, når de anvendes til forebyggelse af VTE hos ortopædiske patienter. Bivirkninger var også hovedsageligt forbundet med mave-tarmkanalen (udviklingen af ​​dyspepsi og HCC kan sammenlignes med enoxaparin). Når der er opnået hæmostase med GFR> 30 ml / min, anbefales en enkelt anvendelse af dabigatran i en dosis på 110 mg i 1-4 timer efter operationen, derefter er den anbefalede dosis 220 mg en gang dagligt (2 kapsler på 110 mg) i 28-35 dage. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion har en øget risiko for blødning, så den anbefalede dosis for denne gruppe er 150 mg en gang dagligt (2 kapsler på 75 mg).

Behandling af akut og tilbagevendende dyb venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli og forebyggelse af dødsfald forårsaget af disse sygdomme

Data om dabigatran's effektivitet for disse indikationer blev bekræftet ved resultaterne af 4 kliniske studier - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY og RE-SONATE. De to første undersøgelser sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​dabigatran og warfarin hos patienter med en akut episod af DVT, og REMEDY og RE-SONATE evaluerede sikkerheden ved dabigatran hos patienter med venøs tromboembolisk komplikation (VTEC) som et middel til at forhindre gentagelse af DVT og / eller lungeemboli. På samme tid blev dabigatran sammenlignet med warfarin i RE-MEDY og med placebo i RE-SONATE. I henhold til resultaterne af RE-COVER, RE-COVER II og RE-MEDY var effektiviteten af ​​dabigatran (150 mg 2 gange om dagen) med hensyn til forebyggelse af tilbagevendende episoder af VTEO på niveau med warfarin, og med hensyn til risikoen for store blødninger var dabigatran sikrere. I RE-SONATE-studiet reducerede dabigatran risikoen for VTEO-tilbagefald med mere end 90% sammenlignet med placebo, men øgede risikoen for større eller klinisk signifikant mindre blødning næsten 3 gange.

Bivirkninger

Den vigtigste bivirkning forbundet med brugen af ​​dabigatran er gastrointestinal blødning. Hvis vi sammenligner risikoen for at udvikle massiv eller klinisk signifikant mindre blødning, er denne risiko enten lavere eller sammenlignelig med risikoen for warfarin. Også hyppige klager fra patienter er smerter og ubehag i epigastrium eller andre områder af maven (gastritis-lignende symptomer). Og selvfølgelig er det værd at nævne overfølsomhedsreaktioner, inklusive urticaria, udslæt og kløe, samt anafylaktisk chok.

Programstyring

Den forudsagte farmakokinetiske profil af dabigatran bestemmes af tilstedeværelsen af ​​en fast dosis (110 eller 150 mg), hvilket fører til fraværet af behovet for rutinemæssig monitorering af dens antikoagulerende virkning. I specifikke kliniske situationer, såsom nødsituationskirurgi i forbindelse med en livstruende tilstand, livstruende blødning, nyresvigt eller overdosering, er den virkelige "antikoagulantstatus" af dabigatran imidlertid vigtig og kan vurderes ved at identificere specifikke koagulogramindikatorer, såsom økarin-koagulationstid ( ECT), fortyndet thrombintid (dTT) eller ved echitox-test (efa-gifttest).

Derudover observeres en APTT-forlængelse (op til 65 sekunder) 2-4 timer efter dabigatran-administration. Hvis det er nødvendigt at udføre en akutkirurgi hos patienter med dabigatran, angiver et APTT-indeks> 80 sekunder en fortsat antikoagulantvirkning. dTT er meget følsom over for dabigatran, og en normal TT (14–19 sekunder) eliminerer tilstedeværelsen af ​​høje koncentrationer af dabigatran i blodet, men det er ikke egnet til at overvåge eller justere dosis. Med en stigning i plasmakoncentration på mere end 500–600 ng / ml er hverken dTT eller APTT følsomme indikatorer for overdosis af dabigatran.

Modgift terapi

Naturligvis kan der under behandling med antikoagulantblødning udvikles. Derudover er der som nævnt ovenfor kliniske situationer, der kræver pludselig annullering af PLA. I modsætning til heparin (en modgift - protaminsulfat) eller warfarin, hvori K-vitamin er tilgængeligt, er der et protrombinkompleks koncentrat, i øjeblikket er der kun 1 modgift mod PLA, der er godkendt til klinisk anvendelse - idarucizumab (2 andre er i forskellige stadier i en klinisk undersøgelse ; de vil blive drøftet i slutningen). Idarucizumab er et fragment af et monoklonalt antistof, der binder dabigatran 350 gange stærkere end dabigatran binder til thrombin (fig. 4, 5).

Figur 4 | Idarucizumabs virkningsmekanisme. Idarucizumab interagerer med både frit og thrombinbundet dabigatran; binder irreversibelt de aktive metabolitter af dabigatran - acylglucuronider; har ikke en thrombinlignende virkning, som det kunne forventes fra dens struktur (inkluderer en region, der er meget lignende i struktur til det katalytiske aktive centrum af thrombin).

Figur 5 | Idarucizumab er et fragment af et monoklonalt antistof (Fab), der binder dabigatran 350 gange stærkere end dabigatran binder til thrombin.

RE-VERSE AD ™ er den igangværende fase III-globale undersøgelse, der inkluderer patienter, der tager dabigatran, som havde brug for akut pleje på grund af den enorme blødning, der udviklede sig. Når idarucizumab blev anvendt i en dosis på 5 g i 4 timer, blev graden af ​​binding af dabigatran målt ved bestemmelse af den fortyndede thrombintid (dTT) og ecarinblodkoagulationstid (ECT) og blev fundet at være 1: 1.

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Farmakologien til rivaroxaban, apixaban og edoxaban kan betragtes som en enkelt enhed på grund af ubetydelige forskelle i deres farmakokinetik og farmakodynamik.

Handlingsmekanisme

Mekanismen for virkning af rivaroxaban / apixaban / edoxban er forbundet med reversibel inhibering af fri og thrombus-relateret faktor Xa (fig. 6). For at realisere deres direkte funktion kræver de ikke tilstedeværelsen af ​​antithrombin III. Derudover er den samme apixaban i stand til at hæmme aktiviteten af ​​protrombinase samt indirekte hæmme blodpladeaggregation induceret af thrombin.

Figur 6 | Virkningsmekanismen for rivaroxaban / apixaban / edoxban er forbundet med reversibel inhibering af både fri og thrombus-associeret aktiveret X-faktor.

Farmakokinetik

  • Rivaroxaban: til 10 mg doser - 80-100%, til 20 mg doser - 66%; hvis du kombinerer at tage rivaroxaban med mad, øges biotilgængeligheden til 80%;
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Alle 3 lægemidler absorberes hurtigt, Cmax opnået på 2-4 timer i rivaro- og apixaban, i 1-2 timer i edoxaban (fig. 7). Det er her værd at bemærke, at de to første repræsentanter for denne undergruppe af PLA er kendetegnet ved betydelig farmakokinetisk variation med hensyn til deres plasmakoncentration (ændring i C,ss op til 40% i gennemsnit). Også rivaroxaban er kendetegnet ved et fald i Cmax afhængigt af stedet for dens frigivelse i fordøjelseskanalen. Det blev vist, at dens maksimale koncentration faldt med 30% efter absorption af rivaroxaban i den distale tyndtarme.

Figur 7 | PLA's farmakokinetik.

Den største distributionsvolumen har edoxaban - 107 liter (binding med plasmaproteiner - 55%), den mindste - apixaban, 21 liter (binding med plasmaproteiner - 87%). Rivaroxaban er 92-95% bundet til plasmaproteiner (distributionsvolumen - 50 liter). Eliminationshalveringstiden for denne gruppe er gennemsnitligt 8,5 timer (i rivaroxaban - 5–9 timer, det kan stige til 11–13 timer hos ældre; i apixaban i gennemsnit 12 timer; i edoxaban - 10-14 timer). Denne gruppe er ikke kendetegnet ved en afhængighed af halveringstiden af ​​nyrernes funktionelle tilstand, fordi alle 3 lægemidler hovedsageligt metaboliseres i leveren og udskilles uændret gennem nyrerne (i modsætning til dabigatran ethaxylat).

Biotransformation og eliminering

Efter oral administration metaboliseres 60% af den accepterede dosis rivaroxaban i leveren ved hjælp af cytochrome p450-systemet (hovedsageligt CYP3A4 / 5, CYP2J2) såvel som ved oxidation af morpholin-gruppen og hydrolyse af amidbindinger, udskilles den uændrede del af lægemidlet gennem nyrerne (op til 30% ) Rivaroxaban danner ikke aktive metabolitter i blodet, bortset fra dets uændrede form, udskilles op til 66% af stoffet gennem nyrerne: 30% uændret, op til 33% efter metabolisme i leveren, 28% af stoffet udskilles i fæces.

Rivaroxaban er et substrat af P-glycoprotein (P-gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP), mens det ikke hæmmer eller inducerer isoenzymet CYP3A4 og andre vigtige isoformer af cytokrom. Dette skal huskes, når det kombineres med stærke P-gp- og CYP3A4-inducerere, for eksempel carbamazepin. En sådan kombination kan føre til et fald i plasmakoncentrationer af rivaroxaban op til 50% med et fald i dets farmakodynamiske virkninger. Samtidig kan den kombinerede anvendelse af P-gp- og CYP3A4-hæmmere (for eksempel verapamil) med rivaroxaban hos patienter med nedsat nyrefunktion øge tiden, der bruges i blodet.

Efter oral administration metaboliseres 25% af apixaban i leveren, hovedsageligt ved hjælp af isoenzymet CYP3A4 / 5; i mindre grad ved hjælp af CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apixaban danner ligesom rivaroxaban ikke aktive metabolitter, hvilket betyder, at dens uændrede form er det vigtigste basale stof i blodet. Derudover er apixaban et substrat af P-gp, BCRP og CYP3A4 / 5-isoenzym; derfor er det samtidig brug med stærke dobbeltinhibitorer af cytochrome og P-gp isoenzymer, f.eks. 50%). Med hensyn til fjernelse af apixaban: det udskilles hovedsageligt gennem tarmen, og kun 27% af dets metabolitter udskilles gennem nyrerne. Hvad betyder dette? Apixaban er det eneste PLA, der kan bruges med en GFR-værdi under 15 ml / min, hvilket gør det ligner det gamle warfarin. Men det er værd at huske om leveren: brug af det til patienter med alvorlig leversvigt anbefales ikke (Child-Pugh klasse C).

Figur 8 | Biotransformation og eliminering af PLA.

Edoxaban er langt den mest dårligt studerede PLA. Efter oral indgivelse metaboliseres det minimalt i leveren ved hjælp af CYP3A4 / 5-isoenzym, hovedsageligt sker metabolisme gennem mekanismer, der er uafhængige af cytokromsystemet - ved hydroxylering og oxidation. I dette tilfælde dannes den aktive metabolit M-4 i blodet, der ikke er mere end 10% af hovedstoffet og er et substrat af P-gp. Stærke P-gp-hæmmere øger plasmakoncentrationen af ​​edoxaban, hvilket kræver en reduktion i den anvendte dosis 2 gange. Halvdelen af ​​dosis edoxaban udskilles uændret gennem nyrerne, den anden halvdel elimineres gennem galden og tarmen. ENGAGE-AF-studiet viste, at reduktion af dosis af edoxaban (op til 30 mg pr. Dag) under anvendelse af en P-gp-hæmmer (verapamil, quinidin, dronedarone) øgede risikoen for slagtilfælde eller systemisk emboli sammenlignet med warfarin. Derfor anbefales ikke edoxaban i en dosis på 60 mg til brug med GFR over 95 ml / min ("terapeutisk vindue" for GFR fra 50 til 95 ml / min), og husk også at med GFR i området fra 15 til 50 ml min. og samtidig anvendelse med P-gp-hæmmere er det nødvendigt at reducere doseringen til 30 mg.

Indikationer og doseringsregime

rivaroxaban

De generelle indikationer for rivaroxaban ligner dem for dabigatran. De vigtigste er:

  • Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og nedsat hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer;
  • Forebyggelse af VTE hos patienter efter proteser i hofte- og / eller kneleddet;
  • Behandling af akut og tilbagevendende dyb venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli og forebyggelse af dødsfald forårsaget af disse sygdomme.

Rivaroxaban betragtes som den bedst sælgende PLA med den største evidensbase (ca. 20 RCT'er). Effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af rivaroxaban som et middel til at forhindre slagtilfælde og systemisk emboli i ikke-valvulær atrieflimmer blev fundet i store undersøgelser af ROCKET-AF (sammenlignet med warfarin) og XANTUS (verdens første prospektive undersøgelse af PLA IV-fase for dets sikkerhed). Den gunstige effekt og sikkerhedsprofil for rivaroxaban bekræfter, at der i RCT'er med højere risikopatienter blev observeret en lav forekomst af større blødninger, slagtilfælde / systemisk emboli og hjerteinfarkt. Dette kombineret med en enkelt dosis i løbet af dagen (20 mg om aftenen, under måltider) gør ham praktisk talt til en "idealkæmper".

Effektiviteten af ​​rivaroxaban til forebyggelse af venøs tromboemboliske komplikationer (VTEC) efter proteser i hofteleddet og knæledene blev undersøgt i 4 RCT'er (RECORD 1, 2, 3, 4; i sammenligning med enoxaparin). Ifølge resultaterne på sikkerhedsprofilen viste begge lægemidler tilnærmelsesvis lige store resultater, og effektiviteten af ​​rivaroxaban overskredet enoxaparin med 30-70% afhængigt af undersøgelsen (10 mg en gang, uanset madindtagelse, i 35 dage med proteser i hofteleddet og i 12 dage med proteser) knæled).

Sikkerheden ved at bruge rivaroxaban som en behandling af en akut episode af DVT / TEL såvel som forebyggelse af tilbagefald af DVT / TEL blev testet i EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-forlængelsesundersøgelser. Som i andre undersøgelser var rivaroxaban (15 mg 2 gange om dagen under måltider i de første 3 uger med en yderligere overgang til 20 mg en gang) bedre end standardbehandling (enoxaparin med en overgang til warfarin), og den samme sikkerhed niveau som kombinationen af ​​enoxaparin + warfarin. Senere, sammenlignet med apixaban, blev der imidlertid afsløret nogle af dens fordele i behandlingen af ​​en akut episode af lungeemboli. Dette vil blive diskuteret nedenfor..

Rivaroxaban er det eneste PLA, der har vist sig at have en effekt på at reducere risikoen for at udvikle VTEC hos patienter med stabil IHD eller perifer arteriel sygdom (i kombination med aspirin). Ifølge COMPASS-studiet reducerede samtidig administration af rivaroxaban i en dosis på 2,5 mg 2 gange / dag og aspirin i en dosis på 100 mg sammenlignet med standard aspirinbehandling 100 mg / dag dødeligheden markant fra CVD og slagtilfælde (i gennemsnit med 25%) og havde større total klinisk effekt sammenlignet med rivaroxaban monoterapi.

Derudover er rivaroxaban også den eneste PLA, der er godkendt til brug i dobbelt antiplateletbehandling (DAAT) som et middel til sekundær forebyggelse af aterothrombotiske begivenheder (hjerte-kar-død, hjerteinfarkt eller slagtilfælde) i det første år efter ACS med ST-segmenthøjde (STEMI). I ATLAS ACS 2-TIMI 51-undersøgelsen blev det bevist, at tilsætningen af ​​rivaroxaban i en dosis på 2,5 mg 2 gange / dag til standard DAAT (aspirin + clopidogrel) i 12 måneder (behandling kan forlænges op til 24 måneder for visse grupper af mennesker ) reducerede risikoen for gentagne atherothrombotiske hændelser betydeligt; Derudover førte brugen af ​​rivaroxaban til et fald i hyppigheden af ​​stenttrombose. Det er muligt at tilføje rivaroxaban til standard DAAT i følgende kliniske situation: "hos patienter med ACS uden et tidligere slag eller kortvarigt iskæmisk angreb, med en høj koronar risiko og en lav sandsynlighed for blødning".

En planlagt prospektiv undersøgelse af X-VeRT blev også udført (i sammenligning med warfarin), hvor rivaroxaban i en dosis på 20 mg en gang blev brugt som antikoagulant under cardioversion hos patienter med AF. Muligheden for at udføre tidlig kardioversion i perioden fra 4 timer til 5 dage efter indtagelse af den første dosis af lægemidlet i fravær af en trombe i det venstre atriale øre, bekræftet ved transesophageal ekkokardiografi (CPE-ekkokardiografi) blev vist. Ved udførelse af forsinket kardioversion gjorde rivaroxaban oftere det muligt at sikre beredskab til kardioversion efter 3 uger fra starten af ​​lægemidlet uden at forlænge denne periode på grund af dosisvalg i sammenligning med standard enoxaparin + warfarinregimen. Sikkerheden var sammenlignelig med rivaroxaban-undersøgelser..

apixaban

I øjeblikket gentager indikationerne for dens anvendelse de vigtigste indikationer for anvendelse, der er karakteristisk for alle PLA, som blev beskrevet ovenfor. ARISTOTLE- og AVERROES-studier har vist, at 5 mg apixaban 2 gange dagligt hos patienter med ikke-ventil AF er mere effektiv til at reducere risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli (sammenlignet med warfarin og ASA), samlet dødelighed og større blødninger (i sammenligning med warfarin) med en lignende risiko for blødning med ASA i AVERROES-studiet (gennemsnitlig daglig dosis 165 mg) [12]. Korrektion af dosis af apixaban (reduktion til 2,5 mg 2 gange om dagen) når det bruges i henhold til denne indikation er påkrævet, hvis 2 af 3 følgende indikatorer er til stede: GFR 80 år gammel, kropsvægt med hensyn til effektivitet, det var på niveau med standardbehandling (enoxaparin + warfarin ), men var sikrere i forhold til udviklingen af ​​hæmoragiske komplikationer (risikoreduktion med 69%); som et middel til langtidsbehandling viste dataene en 80-82% reduktion i risikoen for tilbagefald af VTEO uden en øget risiko for hæmoragiske komplikationer. Apixaban har således de doser, der er undersøgt i kliniske forsøg for hver behandlingsperiode og profylakse af VTEC: 10 mg 2 gange / dag - til behandling af en akut periode på 7 dage; 5 mg 2 gange om dagen - til yderligere behandling og forebyggelse af tilbagefald, mindst 3 måneder; 2,5 mg 2 gange om dagen - til langsigtet sekundær forebyggelse.

Der er udført sammenlignende undersøgelser mellem apixaban og rivaroxaban (EINSTEIN-DVT og EINSTEIN-PE). Ifølge deres resultater foretrækkes apixaban i behandlingen af ​​en akut episode af lungeemboli, og i behandlingen af ​​en akut episode af isoleret DVT, rivaroxaban. Effekten af ​​rivaroxaban og apixaban til sekundær VTEO-profylakse var ens (risikoen for gentagelse af VTEO i EINSTEIN-forlængelsen var 82%), men rivaroxabans sikkerhedsprofil var lidt værre. Hvis vi sammenligner sikkerheden ved apixaban med dabigatran og rivaroxaban, er det i øjeblikket det sikreste af dem fra synspunktet om at udvikle risikoen for massiv blødning ved langtidsbrug i mindst 6 måneder (fig. 9).

Figur 9 | Effektivitet og sikkerhed af PLA sammenlignet med warfarin.

Når man bruger apixaban som et middel til at forhindre VTEO efter proteser i hofte- eller knæled, er doseringsregimet som følger: 2,5 mg 2 gange / dag i 35 dage efter proteser i hofteleddet og i 12 dage efter proteser i knæleddet (ADVANCE-2 undersøgelser og ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban, den sidste af PLA, blev godkendt til brug af FDA og EMA i 2015; i vores land registreres det fra og med 2018. Det kan bruges indtil videre af to grunde:

  • Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og nedsat hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer;
  • Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli.

Effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af edoxaban ifølge de ovennævnte indikationer blev undersøgt i to fase III RCT'er: Hokusai-VTE og ENGAGE AF-TIMI 48. Resultater af Hokusai-VTE, hvor edoxaban blev sammenlignet med LMWH eller med kombinationen af ​​LMWH + warfarin hos patienter med en akut episode af DVT og / eller lungeemboli, viste, at behandling med edoxaban (60 mg 1 gang / dag) efter initial behandling af LMWH i 5-10 dage var ikke mindre effektiv end standardbehandlingen med warfarin hos patienter med en bred vifte af venøs tromboemboli-episoder af varierende sværhedsgrad. Edoxaban viste også en lavere blødningshastighed sammenlignet med warfarin.

Studiet ENGAGE AF-TIMI 48 (sammenligning med warfarin) undersøgte virkningen og sikkerheden af ​​edoxaban som et middel til at forhindre slagtilfælde / systemisk emboli hos patienter med AF ved hjælp af to doser: 30 mg 2 gange / dag eller 60 mg 1 gang / dag. Ifølge resultaterne er edoxaban ikke ringere end warfarin i forhold til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli, forudsat at INR på warfarin er godt kontrolleret (70% af INR forbliver i det terapeutiske område) med en markant lavere risiko for at udvikle store blødninger. Imidlertid anbefaler American Heart Association (AHA) ikke brugen af ​​edoxaban i en dosis på 60 mg en gang dagligt med GFR over 95 ml / min på grund af den øgede risiko for at udvikle iskæmisk slagtilfælde sammenlignet med den samme warfarin. Undersøgelser af doseringsregimet er i gang og er nu.

I øjeblikket er der foretaget en planlagt prospektiv undersøgelse ENSURE-AF, hvor de undersøgte muligheden for at bruge edoxaban til kardioversion hos patienter med AF uden tidligere brug af antikoagulantia. I henhold til dets resultater er edoxaban et effektivt og sikkert alternativ til den traditionelle 3-ugers kombination af enoxaparin / warfarin til patienter, der gennemgår elektiv kardioversion af ikke-ventil AF. Dens enkeltdosis (60 mg 1 gang / dag) giver mulighed for tidlig kardioversion (AF med næsten den samme sikkerhedsprofil sammenlignet med warfarin. Forskning i at finde anvendelsesstedene for dette lægemiddel fortsætter i dag. Det er også for tidligt at tale om specifikke bivirkninger forbundet med at tage edoxabana er det derfor værd at huske på en fælles bivirkning for alle PLA i form af en øget risiko for at udvikle massiv eller klinisk signifikant mindre blødning.

Bivirkninger og kontraindikationer

Bivirkninger, der er forbundet med at tage rivaro- / apixaban, adskiller sig praktisk talt ikke fra dem, når man bruger anden PLA. Der skal udvises omhu i følgende situationer:

  • et fald i GFR på mindre end 15 ml / min (for rivaroxaban);
  • en historie med leversvigt (Child-Pugh klasse C), en historie med overfølsomhed over for rivaroxaban, en dobbelt stigning i ALT / AST (for apixaban);
  • indtagelse af rivaro- / apixaban sammen med potente cytochrome p450-hæmmere / inducerende stoffer.

En almindelig bivirkning for disse lægemidler er en øget risiko for at udvikle latent eller åben blødning, og som et resultat af udviklingen af ​​posthemorrhagisk anæmi. Brug af rivaroxaban er ofte ledsaget af kløe, hududslæt og udvikling af subkutan blødning. Hovedpine og svimmelhed bemærkes også (spørgsmålet forbliver åbent, om de er primære eller er tegn på skjult blødning). Brug af apixaban såvel som dabigatran kan ledsage ”gastritis-lignende” klager fra patienten. Menorrhagia kan tilskrives en "speciel" bivirkning af apixaban. Som nævnt ovenfor, når man bruger PLA, kan man ikke udelukke risikoen for at udvikle store eller små klinisk signifikante blødninger. Henstillinger til behandling af blødende patienter med apixaban vil blive knyttet til dette indlæg (fig. 10).

Figur 10 | Retningslinjer for håndtering af blødende patienter med apixaban.

Modgift terapi

Som nævnt ovenfor undersøges i øjeblikket 2 flere antidoter, der kan eliminere virkningerne af apixaban - ogexanet alfa og modgift "mod alle" - ciraparantag / aripazin (PER977).

Andexanet alpha er en rekombinant human Xa-faktor, der dosisafhængigt binder direkte Xa-faktorinhibitorer med den samme affinitet som nativ Xa-faktor (fig. 11). Derudover er det også i stand til at forstyrre bindingen af ​​NMH og fondaparinux med antithrombin III og derved "slukke dem" fra arbejde. ANNEXA-4 (fase III) -undersøgelsen, som evaluerede både effektivitetsprofilen og sikkerheden af ​​andexanet hos patienter med stor blødning under behandling med alle aktuelt kendte Xa-faktorinhibitorer, burde have givet FDA nogen grund til at støtte dette modgift tilbage i slutningen af ​​2016 årets. I denne forbindelse blev der dannet en lignende forsinkelse i registreringen af ​​medikamentet et mysterium.

Tsiraparantag er et positivt ladet molekyle, der binder PLA ved hjælp af brintbindinger, men denne mekanisme for interaktion er ikke blevet bekræftet fuldt ud. Tsiraparantag binder ikke til plasmaproteiner og har ingen lægemiddelinteraktioner, hvilket kan være dets ubestridelige fordel. Men indtil videre er resultaterne af kun en fase I-undersøgelse blevet offentliggjort (stikprøven var ca. 80 personer), så det er for tidligt at drage nogen konklusioner, det gjenstår at håbe og tro på den ultimative succes med denne modgift.

Figur 11 | PLA-antidoters virkningsmekanisme.

Figur 12 | Indikationer for brug af modgift mod PLA.

Figur 13 | Indikatorer, der skal evalueres, inden der administreres en modgift.

Figur 14 | PLA ophør algoritme i tilfælde af alvorlig blødning.